▎藥明康德內容團隊編輯
今日，HotSpot Therapeutics公司宣佈完成6500萬美元B輪融資，以繼續推進其候選藥物的臨床開發，其中包括針對2型輔助T細胞和調節型T細胞驅動的自身免疫性疾病的蛋白激酶C（PKC-theta）拮抗劑，以及針對罕見代謝疾病的S6激酶（S6K）拮抗劑。此輪融資還將加速針對已經過驗證的轉錄因子和E3連線酶（包括CBL-B）的開發，以治療罕見疾病和癌症。
該公司正在創造一種利用調控蛋白功能的自然機制開發創新藥物的新模式。它利用對蛋白質結構功能的深入瞭解開發了SpotFinder™平臺，該平臺能夠系統性地發現和靶向調節蛋白功能的變構（allosteric）位點，並且透過靶向這些位點開發出“first-in-class”的創新小分子藥物。這種利用自然調控熱點（regulatory hotspots）進行變構藥物發現的全新方式，為人類應對複雜的藥物發現挑戰帶來了新的思路。
傳統的藥物研發策略透過靶向蛋白酶的催化功能或者活性位點來調控蛋白酶的功能，但這樣的方式存在諸多侷限性，如有些導致疾病的蛋白酶的活性位點不易靶向；蛋白酶底物與藥物之間的競爭可能降低藥物的體內療效；很多蛋白酶的活性位點非常類似，靶向活性位點的藥物可能因為對其它蛋白酶的交叉反應而導致副作用等。
而大自然的進化過程為調節蛋白功能構建了一套精密而有效的調控系統。這一調控系統的中心是蛋白上稱為調控熱點的一系列變構位點。這些變構位點通常遠離蛋白的活性位點，它們不但對蛋白功能非常重要，且具備獨特的結構特徵。因此，靶向這些調控熱點的分子具備非常高的選擇性和效力。
HotSpot公司的技術平臺利用先進的機器學習技術在整個蛋白組中系統性地發現調控熱點，然後利用創新化學設計出靶向這些熱點的變構小分子抑制劑。這種藥物研發策略與傳統方法相比具有很多優勢，不但可以靶向以前無法靶向的蛋白，從而擴充套件能夠治療的疾病範圍；還可以發現新的靶點結構讓研發人員嘗試一系列新的分子；此外，其開發的藥物還具備更高的選擇性和效力。
該公司的第一批藥物研發管線包括靶向PKC-theta和S6蛋白激酶的創新化合物。PKC-theta在多種自身免疫疾病中有重要的作用。S6蛋白激酶是調節肝臟胰島素敏感性和線粒體功能的代謝酶，它是非酒精性脂肪性肝炎、代謝類疾病和線粒體疾病的重要靶點。與傳統分子相比，該變構小分子抑制劑具有出色的選擇性，有效的體內藥理學和良好的藥物特性。
“我們很高興可以得到這些優秀投資者的支援，以實現我們設計和開發‘first-in-class’變構藥物的願景，”HotSpot Therapeutics公司執行長，兼聯合創始人Jonathan Montagu先生說：“此輪融資將使我們能夠證明這些分子在患者治療中的潛在價值。”
題圖來源：HotSpot官網
參考資料：
［1］ HotSpot Therapeutics Completes $65 Million Series B Financing to Advance Pipeline of Novel Allosteric Medicines。 Retrieved 2020-05-21， https：//www。hotspotthera。com/press_release/hotspot-therapeutics-completes-65-million-series-b-financing-to-advance-pipeline-of-novel-allosteric-medicines/
