Inclisiran是一種小干擾RNA（siRNA），可迅速被肝臟吸收，減少PCSK9表達。Inclisiran，聯合飲食和最大耐受劑量的他汀類藥物，已被歐洲藥品管理局（EMA）批准用於降低原發性高膽固醇血癥或混合性血脂障礙患者的膽固醇，並被美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於治療雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）或臨床動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）患者。
三項包括心血管（CV）事件高風險患者的Ⅲ期降脂試驗（ORION-9、ORION-10和ORION-11）表明，inclisiran可降低迴圈PCSK9和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。然而，使用inclisiran降低LDL-C是否可降低CV事件的風險尚未確定。目前正在進行的CV結局試驗ORION-4和VICTORION-2 Prevent試驗或可提供一定的見解。
為了獲得對該療法潛力的早期見解，研究者彙總了Ⅲ期降脂試驗的個體受試者資料，以評估inclisiran或安慰劑治療對CV事件風險的影響。該彙總分析結果發表於European Heart Journal雜誌，結果顯示，在基礎降脂治療中加入Inclisiran可使主要心血管事件（MACE）發生率降低26%。
研究方法
該患者水平的彙總分析納入ORION-9、ORION-10和ORION-11三項試驗，包括HeFH、ASCVD或接受最大耐受劑量他汀類藥物治療的ASCVD同等風險患者。患者按1：1的比例隨機接受284mg Inclisiran或安慰劑治療，在第1天、第90天以及此後每6個月給藥一次，持續18個月。
主要心血管事件（MACE）預先設定的探索性終點包括非判定的心血管死亡、心臟驟停、非致死性心肌梗死（MI）以及致死性和非致死性卒中，使用標準監管活動醫學詞典作為安全性評估的一部分進行評估。儘管未預先指定，該彙總分析但也評估了總致死性和非致死性MI與卒中。
療效分析的主要人群為意向性治療（ITT）人群，其中包括所有隨機患者（n=3660）。安全性分析（包括CV評估）的主要人群包括接受至少一劑inclisiran或安慰劑的所有患者（n=3655）。
研究結果
療效分析包括3660例患者，其中Inclisiran組1833例，安慰劑組1827例。平均年齡64歲，32。5%為女性（n=1190）。患者的基線特徵見表1。
表1 基線特徵（ITT人群）
基線時的平均LDL-C為2。88 mmol/L。在第90天，安慰劑校正的LDL-C降低百分比為50。6%（95%CI：-52。3~-49。0，；P＜0。0001），相當於絕對降低1。37 mmol/L（95%CI：-1。42~-1。33；P<0。0001）。LDL-C的差異一直持續到研究隨訪結束。在第540天，安慰劑校正的LDL-C相較基線降低的百分比為51。4%（95%CI：-53。4~-49。4；P＜0。0001），絕對降低1。38 mmol/L（95%CI：-1。44~−1。33；P＜0。0001）。（圖1）
圖1 A：從基線到第90天LDL-C的百分比和絕對變化
B：從基線到第540天LDL-C的百分比和絕對變化
安全性分析包括3655例患者，其中Inclisiran組1833例，安慰劑組1822例。18個月內，共303例（8。3%）經歷了MACE。其中，與安慰劑組相比，Inclisiran組經歷MACE的患者較少（131例 VS 172例）。另外，與安慰劑組相比，Inclisiran組中的致死性和非致死性MI（33 vs 41）以及致死性和非致死性卒中（13 vs 15）事件較少。
表2 ORION-9、ORION-10和ORION-11試驗中的心血管事件（安全人群）
在第540天，MACE、致死性和非致死性MI以及致死性和非致死性卒中的發生率分別為7。4% vs 9。5%、1。9% vs 2。3%和0。7% vs 0。9%（圖2）。
圖2 事件累計發生率（安全人群）
A：MACE B：致死性和非致死性MI C：致死性和非致死性卒中
對於MACE（OR：0。74；95%CI：0。58~0。94）、致死性和非致死性MI（OR：0。80；95%CI：0。50~1。27）、致死性和非致死性卒中（OR：0。86；95%CI：0。41~1。81），各終點風險的OR與inclisiran和安慰劑的時間-事件分析一致（圖3）。
圖3 安全人群的固定效應資料分析
A：MACE、致死性和非致死性MI、致死性和非致死性卒中（三項試驗彙總資料）
B：單項試驗的MACE
關於特定原因死亡率，inclisiran組和安慰劑組分別有17例和15例CV死亡，10例和12例非CV死亡。
與安慰劑組相比，支氣管炎和注射部位的臨床相關不良事件在Inclisiran組中較常見，但多數為輕度且無連續性。其餘報告的不良事件發生率Inclisiran組與安慰劑組相似，
研究結論
與安慰劑相比，在基礎降脂治療中加入Inclisiran使MACE發生風險降低26%，並有利於降低致死性和非致死性MI的風險。Inclisiran的總體耐受性良好。
該分析提供了關於Inclisiran降低LDL-C水平的潛在CV獲益的早期見解，並表明了MACE減少的潛在獲益。
值得注意的是，MACE的確定是基於研究者的不良事件報告，而非由專家小組盲法裁定，
Inclisiran的這些獲益應被視為假設生成，需在持續時間更長、更大型的前瞻性心血管結局試驗中進一步證實。
資料來源：
1。 Ray KK， Raal FJ， Kallend DG， et al。 Inclisiran and Cardiovascular Events。 American College of Cardiology。 November 14， 2022。
2。 Kausik K Ray， Frederick J Raal， David G Kallend， et al。 Inclisiran and cardiovascular events： a patient-level analysis of phase III trials， European Heart Journal， 2022， ehac594， https：//doi。org/10。1093/eurheartj/ehac594
