重點實驗室林生研究員團隊發文揭示中藥新型抗炎活性成分

近日，北京中醫藥大學中醫內科學教育部重點實驗室林生研究員團隊在Frontiers in immunology發表標題為“Novel Isoquinoline Alkaloid Litcubanine A - A Potential Anti-Inflammatory Candidate”的研究論文。北京中醫藥大學東直門醫院夏歡助理研究員與首都醫科大學附屬北京口腔醫院劉奕彤博士為論文共同第一作者，林生研究員、劉怡教授和郭力嘉副主任醫師為論文共同通訊作者。

在炎症微環境中，巨噬細胞透過不同表型的啟用與轉化，引領區域性組織炎症轉歸，對組織的修復再生起到關鍵調控作用。經典的巨噬細胞分型主要分為兩大表型：經典活化巨噬細胞（Classically activated macrophages， M1）和選擇性啟用巨噬細胞（Alternatively activated macrophages， M2）。其中M1型巨噬細胞常被細菌的毒性產物脂多糖（Lipopolysaccharide， LPS）透過經典的核因子κB（classic nuclear factor kappa-B， NF-κB）訊號通路誘導啟用，因其能表達TNF-α及IL-1等多種炎症因子，也被稱為炎性巨噬細胞或促炎性巨噬細胞，在多種炎症性疾病中具有促炎和致病作用，如心血管疾病、關節炎和哮喘。除了分泌大量炎症因子外，M1型巨噬細胞高表達誘導性一氧化氮合酶（Inducible NO-synthase， iNOS），誘導產生過量的一氧化氮（Nitric oxide， NO），也將引起機體炎症反應和細胞損傷。因此，多年來針對炎性巨噬細胞功能的調控及分子機制研究是治療炎症疾病和促進組織修復再生領域研究的熱點，NF-κB訊號通路也被認為是預防和治療炎症性疾病的重要靶點之一。

山雞椒Litsea cubeba，為樟科木姜子屬Litsea植物。該科多種植物是我國重要的藥用資源，常用於炎症疾病的治療。山雞椒全株可入藥，其乾燥成熟果實又稱畢澄茄，根又稱豆豉姜，均收載於2015版《中國藥典》，具有祛風除溼，理氣止痛之功效，主治風溼痺痛、跌打損傷及腦血栓等，臨床療效非常顯著，但其藥效物質不明確。

本研究以臨床應用為切入點，透過中藥微量活性成分高效獲取技術手段，從山雞椒中分離獲得了一個新型微量異喹啉生物鹼，該結構含有獨特的C-1甲基和N→O基團，命名為litcubanine A （LA）。LA樣品經富集後進行體內外活性篩選，發現其具有顯著的抗炎活性，並進行了作用機制研究。結果表明LA顯著抑制了LPS誘導的炎性巨噬細胞和小鼠原代巨噬細胞表型（M1）的分化，並降低了iNOS， TNF-α及IL-1b的表達，而對M2表型作用不明顯。進一步研究發現LA透過抑制NF-κB通路降低體外小鼠巨噬細胞iNOS、TNF-α和IL-1β等炎症因子的表達，並得到了IκK抑制劑和iNOS 抑制劑以及分子對接試驗的驗證。LA在斑馬魚尾鰭切斷模型及小鼠背部傷口癒合模型中抑制炎性巨噬細胞向傷口處的遷移和活化，抑制炎症反應並促進組織修復再生。本研究為闡明山雞椒的微量藥效物質提供了重要依據，LA作為潛在的抗炎候選化合物值得進一步深入研究。該研究對臨床、中藥化學和藥理學等學科的交叉研究具有一定示範作用。