2021年美國網球公開賽開始男女單打第三輪比賽爭奪，無論是男單賽場還是女單賽場均爆出大冷門，女單衛冕冠軍、日本名將大阪直美在先勝一盤、第二盤又拿到發球勝賽局的情況下慘遭加拿大小將費爾南德斯的驚天大逆轉，爆冷無緣女單16強的同時大滿貫16連勝紀錄也戛然而止，大阪直美在去年美網和今年澳網上連續奪冠，前兩輪比賽她也是輕鬆晉級，不過本場比賽大阪直美髮揮起伏很大，最終無緣第四輪。男單比賽也爆出大冷門，賽會三號種子、現世界排名第三的西西帕斯在與西班牙“天才少年”阿爾卡拉斯的比賽中雖然轟出6：0的懸殊比分，但最終仍然2：3不敵對手，無緣美網男單16強，西西帕斯也成為了本屆美網迄今為止男單出局的最高種子選手。
女單衛冕冠軍大阪直美第三輪比賽對手是加拿大小將費爾南德斯，本以為本場比賽將會是一邊倒局面，沒想到費爾南德斯給衛冕冠軍制造了相當大的麻煩。第一盤比賽大阪直美雖然在自己的發球局保持不被破發，但是在對手的發球局中也沒有佔到任何便宜，雙方前十局平分秋色戰成5：5平，隨後大阪直美突然發力連得八分連贏兩局，最終大阪直美以7：5先勝一盤。第二盤比賽雙方又是力保自己的發球局不被破發，前十局比賽又是平分秋色戰成5：5平，第11局大阪直美率先發力破掉費爾南德斯的發球局以6：5領先，大阪直美在自己發球勝賽局的比賽中未能把握住機會被對手回破，雙方進入“搶七大戰”，費爾南德斯在搶七大戰發揮出色以7：2勝出並扳回一盤。決勝盤比賽費爾南德斯越戰越勇，她在比賽一開始就破掉大阪直美髮球局並最終以6：4勝出，總比分2：1逆轉擊敗衛冕冠軍，昂首挺進女單16強。
美網男單賽場今年成為了冷門的溫床，前兩輪比賽有一半種子選手慘遭淘汰，三號種子西西帕斯不幸成為第三輪比賽又出局的一位高排位種子選手，西西帕斯首輪比賽就在“爭議聲”中艱難擊敗前世界第一穆雷，本輪比賽西西帕斯對陣西班牙18歲小將阿爾卡拉斯，第一盤比賽阿爾卡拉斯就給了西西帕斯一個下馬威，兩度破掉西西帕斯發球局後以6：3先贏一盤先聲奪人。第二盤比賽阿爾卡拉斯雖然又是率先破掉西西帕斯發球局，不過世界第三隨後火力全開連續破掉阿爾卡拉斯的發球局，最終西西帕斯以6：4扳回一盤。
第三盤比賽成為了整場比賽轉折點，西西帕斯在5：2大比分領先的情況下突然狀態全無，阿爾卡拉斯抓住機會把比分追至6：6平，並在搶七大戰中以7：2勝出，大比分2：1再次領先。背水一戰的西西帕斯在第四盤比賽中終於爆發，他連贏六局送出鴨蛋並把比分扳平，決勝盤比賽雙方你來我往進入搶七大戰，阿爾卡拉斯勢不可擋7：5勝出，總比分3：2將三號種子西西帕斯淘汰出局。
男單其他比賽，奪冠熱門之一、2號種子梅德維德夫直落三盤3：0橫掃安度阿爾，其中第一盤比賽轟出了6：0的比分。24號種子、英國名將埃文斯在先輸一盤的情況下奮起直追以3：2逆轉擊敗波普林，昂首挺進16強。11號種子選手施瓦茨曼直落三盤3：0戰勝莫爾坎，三盤比分分別是：6：4、6：3、6：3，此外高約夫茨克、德贊 德西羅普等名將則都戰勝各自對手晉級男單16強。而在女單比賽中，9號種子穆古拉扎與白俄羅斯名將阿紮倫卡展開激烈爭奪，雙方苦戰三盤後穆古拉扎險勝晉級，克雷吉茨科娃2：0完勝拉希莫娃，前世界第一、12號種子哈勒普2：1艱難戰勝萊巴金娜，5號種子斯維託麗娜直落兩盤2：0擊敗卡薩金娜，強勢晉級女單16強。
