作者小藥怪
積極干預，疾病修飾，我們是對的嗎
歸功於喜馬拉雅研究的成功，阿斯利康的雷管組合前天FDA批了肝癌一線適應症，情理之內、意料之內。國外批適應症，美國代表的FDA似乎尊重人類設計的統計學規則，歐盟代表的EMA則顯得更頑皮，也是大家口中的更加“挑剔”，通常會做些“優中選優”，挑更有獲益的亞組來批適應症，這裡面有多少科學性，我不知道，都是大人們的事。
我相信規則是被用來破壞的，但前提是需要合理性。舉例兩個腫瘤中大火的兩個靶點，DKK-1和LAG-3。年初，百時美施貴寶的R藥（全球首款LAG-3抑制劑）聯合自家花旦O藥成功獲批黑色素瘤適應症，美國給了全人群適應症，歐盟的審批建議令人大跌眼鏡，竟推薦用於PD-L1低表達人群，又是一次亞組分析後的“優中選優”。當然，也許是合理的，PD-L1表達對於黑色素瘤預測作用有限，也就無所謂高低，但還是有點衝擊固有觀念。
同樣現象也見於百濟的DKN-01早期消化道腫瘤臨床資料，結果顯示，聯合PD-1後，似乎對於DKK-1高表達、PD-L1低表達人更有效，但我們知道，無論對於食管癌還是胃癌，PD-L1表達都是很好的預測因素。PD-L1作為腫瘤免疫治療中最權威的biomarker確不完美，沒辦法區隔出“完全有效”和“完全無效”的人群，但基於目前藥學/轉化醫學/臨床資料，我們現在最能相信、最值得相信的就只有它。
不僅感嘆，如果把重複無效的臨床資源，資本能多分一杯羹給基礎醫學，也許早就開啟了下一個治療時代，又或者帶來了另一個重磅，當然更多的是竹籃打水一場空。只有有科學情懷、毅力堅毅、不計得失的人才能做到。
回到雷管組合，亞組分析也沒見到更多的腰間盤突出；同時，PD-1在肝癌裡似乎還沒有好的預測biomarker，大機率EMA不會做出不同判斷。相對國內可能更先進，體現在適應症雖未獲批，但糧草已先行，2022CSCO原發性肝癌指南已經將其推薦作為不可切肝癌一線治療的標準方案，I級別推薦、1A類證據。
這個組合最大的優勢，是長跑獲益，它能為“合適的人”帶來更長的生存獲益（mDoR很長），但令人遺憾的是，關於究竟誰能獲得長跑優勢，我們知之甚少。完全不適合”A＋T“模式的患者，同時使用條件需滿足，大醫院（裝置完好）、良好免疫使用、管理irAE經驗的中心可以嘗試。
一晃眼，已來到年底。最期待莫過於羅氏的Tigit抑制劑在食管癌中的III期結果，年初相繼折戟肺癌III期的“厚望“是否能在消化道腫瘤重拾，我們不得而知。像極了O藥的開場，但O藥開始二線NSCLC是成功了的（Checkmate017和Checkmate057），只是一線不順利而已（Checkmate-026），後面在消化道腫瘤一路開掛。前幾天無意翻腫瘤資訊，驚奇發現羅氏都開始做醫學工作了？好像有個系列研討會就是討論Tigit用於消化道腫瘤的，不說臨床/藥學卷，上市後團隊要這麼卷，也許總部暗示積極結果？開玩笑，這種結果應該屬於高度機密，直到官宣、至死方休。連結果都沒有就開始做上市後工作了，還得是羅氏，哈哈哈哈，當然也可能是沒事做來炫工作的，你有錢，臨床老師有需求，合規前提，怎麼玩都行，萬一成功了呢，提前佈局，失敗也就是點點錢，也許還有別的好處。
除了腫瘤，因為工作原因更多時間在瘋狂學習免疫，重新撿起自己上學時代最自豪的“免疫學“，醫學生三座大山之一，當年我們學院掛科率達一半，清楚記得自己考了91分，單科就算不是第一我想也是前三了，如今10年過去了，都還給老師了，一切從零開始，去學習眼花繚亂的細胞因子通路，感嘆生命真是奇妙，人類科學再高階，也設計不出有如此智慧的生物，在自然面前，我們是多麼弱小、可憐又無助。
醫學是科學的一部分，疾病能被治癒麼？真能被治癒的大多都是自限的或者來自外界的，感染或者缺乏某種維生素。如果一個人身體內部開始發生變異、穩態發生了變化，我們能治癒麼？不可能的，不是悲觀，只不過是說事實。
想想高血壓治了幾十年了，只能控制，別找藉口說這種更掙錢、藥企能更掙錢，就是不考慮這些因素，我們也沒能力能把它們治癒。更別提腫瘤和炎症性疾病了，看看現在的藥，精準，無非是單靶點或是多靶點，抑制幾條通路而已，按下葫蘆浮起瓢，所以腫瘤會有耐藥，免疫會有漂移。
藥是死的，機體、組織、細胞是活的，活的東西會適應環境的改變（藥物干預），有正負反饋調節，從這點意義上講，藥物永遠是滯後的。
看的越多，就會發現，自己越認可中醫中藥，這裡更多指的的治療理念，而非某些無節操推廣的中藥，中醫中藥都被它們弄得臭名昭著了。相比藥到病除，更多追求的是一個平衡、陰陽，如果藥物能可以調節機體至平衡狀態，可以根據機體狀態調節自身作用強弱，那我們早就長命千歲了，最後可能死於資源耗竭帶來的飢餓。
文明向著蘇格拉底-孔子-釋迦摩尼的軸心時代靠近，發展了這麼多年，原來最好的是最初的；對應的，
也許西醫西藥的軸心時代就是中醫中藥，我們不過是在溯源而已
，但當找不到更好的發展道路，積極探索現有道路也是值得的，雖不能長生不老，也能多活幾年。
本文純屬個人觀點，仁者見仁、智者見智。
