圖片來源：Pixabay
一位36歲的女性因為罕見的基因突變，成為了全球最容易患癌的人之一。但她也更容易戰勝癌症。近期，在一項研究中，科學家揭示了這名女性充滿不幸，但奇特的經歷。
36年前，一個女嬰凱瑟琳（化名）順利地降生了。當時，她的母親26歲，父親30歲，兩人並非近親，母親在妊娠期內也並無異常。但從出生的那一刻開始，凱瑟琳的生命就註定要經歷一段段非常不幸但又奇特的經歷。
患過12次癌症
第一次不幸發生在凱瑟琳出生1個月時。當時，醫生察覺出她有發育和行動遲緩的情況，且對事物缺乏興趣和活力。又過了5個月後，她的身體上開始長出咖啡牛奶色斑——一種邊緣規則的色素沉著斑，呈褐色或深褐色。這不是一個好徵兆，因為如果色斑直徑超過1。5釐米，數量超過6塊，就意味著凱瑟琳患上神經性纖維瘤病。
凱瑟琳並沒有患上這種癌症，但1年半之後，
一種惡性腫瘤——胚胎性橫紋肌肉瘤找上了她了
。醫生髮現時，這種長在她左耳道中的腫瘤，已經進入了中晚期，需要進行化療和放療。這些療法治好了她，但由此引發的副作用卻影響了凱瑟琳正常的生長、發育過程，她不得不開始補充激素。
2001年，凱瑟琳15歲了。這一年對其他人來說，可能正值青春叛逆期，但對凱瑟琳來說，卻是非常不幸的一年。醫生對她的股骨（大腿骨）、肱骨（上臂骨）和尺骨（前臂內側2根長骨之一）的骨質進行檢測，發現其中可能有內生軟骨瘤。同年，她還確診了另一種惡性腫瘤——
宮頸透明細胞癌
。
圖片來源：Pixabay
這種癌症一般是由人乳頭瘤病毒（HPV）感染導致的，但醫生並沒有在凱瑟琳的病灶部位發現這種病毒，也沒有找到其他的病因。當時腫瘤還處於早期階段，為了防止腫瘤惡化奪走她的生命，醫生對她採取了子宮切除、雙側附件切除，再結合化療和放療治療。
在這之後，凱瑟琳又度過了比較平靜的5年。但從2006年開始，她又幾乎每2年都要經歷一次或者以上的腫瘤切除手術，一直持續到了2014年，之後一直比較健康。而細數下來，從出生後，
她一共患過12次腫瘤，其中5次是惡性腫瘤
。可以看出，相比於普通人，凱瑟琳極容易患上癌症。但她患癌後的情況又和普通人不同，在面對惡性腫瘤時，其他人即便接受了治療也很可能無法倖存，但她卻能一次次恢復過來，從死神手裡逃脫。
嚴重的基因突變
近期，在一篇發表於
《科學·進展》
的論文中，西班牙國家癌症研究中心等機構的科學家這樣描述了31歲的凱瑟琳：她身高1。46米，體重44千克，眼窩深陷，面中部、下頜骨發育不全，身體的面板上有多處色斑病變，膝蓋還有過度角質化的情況。他們對凱瑟琳的經歷充滿了好奇，只因她和普通人太不一樣了。
為了揭示凱瑟琳真正的病因，研究者檢查了她體內是否有一些令人容易患癌的基因突變，但是一無所獲。這意味著，凱瑟琳易患癌症另有一些新的原因。隨後，
研究人員採取了最好，也是最後的方法：全基因組篩查
。
圖片來源：Pixabay
實際上，人體表現出的大部分生理特徵，都可以對應到基因組上的基因變化。尋找凱瑟琳體內未知的致病基因，就像在DNA“硬碟”裡，尋找一個位置不確定的“檔案”。不過，人的基因數量和長度都是確定的，因此透過外周血細胞全基因組篩查，就能找到答案。
依靠這種方式，研究人員找到了初步的線索：
凱瑟琳的
MAD1L1
基因上存在2個突變
（一個等位基因存在一個突變）。
MAD1L1
表達的MAD1蛋白，是細胞中控制有絲分裂的一個蛋白複合體——有絲分裂檢測點——的組成部分。這個蛋白複合體能確保細胞在一分為二時，兩個新細胞都能分到相等數量的染色體，對細胞的分裂擴增、人體的生長至關重要。
如果不相等，就會出現很大的問題。對於人體這樣需要精細調控的生物體來說，這就是一場颶風般的災難。我們最熟悉的染色體畸變應該是21-三體綜合徵了。這種疾病會導致一部分胎兒自然流產，而順利降生的胎兒會比普通人多一條21號染色體，存在智力發育障礙、生長髮育遲緩等問題，還會有先天性心臟病。
在凱瑟琳體內，
MAD1L1
的突變也導致了細胞中的染色體畸變
。不過凱瑟琳的情況不同於21-三體綜合徵，也不同於其他攜帶
MAD1L1
突變的患者（其他患者通常只有一個突變位點，患癌機率不到50%，且通常只患一種癌症）。經過適當的治療後，
她有了較長的壽命，且不存在智力缺陷
。
但
MAD1L1
突變讓她非常容易患癌，而這也與細胞中的染色體畸變密不可分
。
文章的通訊作者、西班牙國家癌症研究中心細胞研究小組的負責人Miguel Urioste說：“從學術上講，我們不能說這是一種新的綜合徵，因為這是對單個病例的描述，但從生物學上講，這確實是一種新的綜合徵。”
大量細胞都有突變
研究人員發現，凱瑟琳體內
有大量細胞的染色體都是“非整倍體”
（多或少一條或多條染色體等情況）。在非整倍體細胞中，有77。8%的細胞都是單個染色體增減的情況，其中
18號和12號染色體增減是最常見的變異
，在所有畸變中佔比分別為10。3%和9。7%。不過，很多條染色體缺失或增加的細胞很少，這可能是因為超級異常的細胞無法很好地生存，或者會被迅速消除。
凱瑟琳所患的那些腫瘤的樣本，也是染色體畸變最明顯的區域。就拿她所患的宮頸癌來說，
癌細胞中出現了3號、6號、8號或9號染色體明顯增加了1倍的情況
（就是由本來的2條變成了4條）。這也是癌變細胞的一種典型特徵，或者說具有這種特徵的細胞很容易癌變。
凱瑟琳（化名）所患的多種腫瘤中都存在染色體多或少一條或數條的情況。（圖片來源於原論文）
科學家也仔細探究了染色體畸變對凱瑟琳的免疫能力的影響。在她的外周血中，
近40%的細胞都是“非整倍體”
，而還在過渡階段的B細胞中有67。9%都是非整倍體。其中一類B細胞更容易多一條12號染色體，一種特定的T細胞則更容易多一條18號染色體。這樣的B細胞更容易出現白血病中癌細胞的特徵；而這類特定的T細胞卻會更強的細胞毒性，能幫助在先天免疫和獲得性免疫中發揮作用，例如清除腫瘤。
研究發現，這些染色體異常帶來了明顯的影響，
在外周血細胞中有25個基因的表達量會明顯增強
。其中一些基因會使細胞中的轉錄受到抑制，氧化磷酸化減少，核糖體的形成減少，導致細胞更容易死亡。
此外，研究人員還發現
與抗原呈遞、干擾素訊號傳遞，以及自然殺傷性細胞（NK細胞）和T細胞活化相關的分子也明顯增多
。這能促使發揮免疫作用的細胞更積極地向炎症迴圈部位移動，對炎症訊號做出更快速的響應。這些發現顯示，凱瑟琳體內那些非整倍體的細胞，誘導了增加抗原呈遞的自主反應，以及全身非細胞自主性的炎症反應。
相比於其他人和父母，凱瑟琳（化名）體內有多種基因存在明顯上調的情況，這也導致她出現了全身非細胞自主性的炎症反應。（圖片來源於原論文）
研究團隊的成員之一Marcos Malumbres說，“
這些染色體畸變的細胞不斷產生，也使得患者對這些細胞產生了慢性的防禦反應
，有助於患者的體內的免疫系統來清除腫瘤。”根據這種觀點，他們發現人體的免疫系統能夠對染色體數量錯誤的細胞，產生防禦反應，這是“這項研究最重要的方面之一，這可能在未來開闢新的治療選擇。”畢竟，70%的人類腫瘤中都存在染色體數量異常的細胞。
家族中的其他人
在凱瑟琳體內的2個
MAD1L1
基因（一個來自父親，一個來自母親）都存在突變位點。
一個突變來自母親
，曾在一些歐洲人體內被發現。這個突變給凱瑟琳目前的家族帶來不小的影響：她的母親患有惡性乳腺導管癌，母親的姐姐曾經歷過4次不明原因的流產。
另一個是全新的基因突變，來自凱瑟琳的父親
。而父親的一些親人們也遭遇了一些不幸。父親的母親等經歷過3次流產，而父親的妹妹小時候由於一次感染，智力發育出現了缺陷。
而凱瑟琳是2個大家族中唯一攜帶有2處
MAD1L1
基因突變的人，研究人員曾嘗試，讓小鼠胚胎也攜帶和凱瑟琳一樣的
MAD1L1
基因突變。這些小鼠胚胎全都自然流產了，無一存活。Marcos Malumbres說：“我們仍然不知道這個人在胚胎階段是如何發育的，也不知道她是如何克服所有這些疾病的。”可以說，凱瑟琳的存活就是一個奇蹟，而這個奇蹟也幫助她又能一次又一次躲過像死神鐮刀一樣的癌症。
撰文：clefable、審校：栗子
參考連結：
https：//www。eurekalert。org/news-releases/969920
https：//www。livescience。com/woman-with-genetic-mutation-tumor-prone
原論文：
https：//www。science。org/doi/10。1126/sciadv。abq5914
