作者：譚友文 江蘇大學附屬鎮江三院
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無論我國的《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》，2020年亞洲地區以共識和專家意見的方式釋出的《對慢性乙型肝炎診斷和啟動抗病毒治療的推薦意見》［1］，還是2021年美國臨床胃腸病和肝病學會發布的《美國慢性乙型肝炎病毒感染管理治療流程（2021年修訂）》［2］都認為
對慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者抗病毒治療
可以有效抑制乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）複製，減輕肝臟炎症壞死、有效阻斷和逆轉肝纖維化甚至早期肝硬化，從而減少肝硬化相關併發症、降低肝細胞癌（hepatocellulsr carcinoma，HCC）和肝病相關病死率。目前各個指南均推薦強效低耐藥的核苷（酸）類似物（nucleo（s）tide analogue，NUC）［包括恩替卡韋（entecavir，ETV）、富馬酸替諾福韋二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）和富馬酸丙酚替諾福韋（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）］作為一線抗病毒治療藥物，以此減少耐藥的發生。近兩年來由於這些藥物的價格不再成為負擔，總體藥物安全性較好，即便各大指南也確定了
停藥標準
（表1），但臨床醫生和患者一般不敢輕易停藥，堅持長期治療，然而，長期治療一定對患者幫助更大嗎？
表1 三大指南對於CHB患者接受NUC治療的停藥標準
注：HBeAg，hepatitis B e antigen，乙肝病毒e抗原；HBsAg，hepatitis B surface antigen，乙肝表面抗原
案例呈現
男性，48歲，20年前知曉自己是慢性乙肝感染者，有乙肝家族史，母親為乙肝肝硬化，當時因為乙肝活動在我院啟動拉米夫定抗病毒治療，一年後獲得病毒學完全應答（HBV DNA＜500複製/ml）和生化學應答，肝功能正常，
堅持治療3年後，出現病毒學反跳
，HBV DNA 3。65 x 10
5
複製/ml。肝功能：總膽紅素 123。3μmol/L、直接膽紅素 64。4μmol/L、天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）524 U/L，丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）921 U/L、鹼性磷酸酶 153 U/L、谷氨醯胺轉肽酶 168 U/L。檢測耐藥基因位點為rtM204I/sW196。
後加用阿德福韋酯
繼續抗病毒治療
，一月後肝功能逐漸恢復正常，一年後兩藥聯用致病毒學指標轉陰。
2年後再次出現HBV DNA低病毒複製
，肝功能ALT出現升高，波動在2-5正常值上限（upper limit of nommal，ULN）之間，因替諾福韋仍未可見，
繼續拉米夫定+阿德福韋酯治療
。5年前換用替諾福韋，一年後獲得病毒學和肝功能正常，當時HBsAg為225ng/ml。繼續堅持治療3年，
於去年停藥
。每3月檢測肝功能，HBV DNA（＜10IU/L）和HBsAg，
於去年停藥
今年出現了
今年出現了
。
長期NUC治療可透過持續抑制HBV DNA恢復HBV特異性T淋巴細胞功能，使得cccDNA以及HBsAg顯著下降。但患者是在停用NUC後出現的HBsAg消失，那麼是NUC的作用還是自身免疫力的自發HBsAg清除？
HBsAg
依據APASL指南，病毒學復發定義為HBV DNA從低於檢測下限到＞2000 IU/mL；而臨床復發定義為伴隨著病毒學復發的出現，ALT高於2ULN。在此基礎上，一項最新的系統回顧納入25項研究，總計1716例患者
HBsAg
隨訪1年，結果顯示
消失
消失
NUC停藥後的永續性與安全
［3］。值得注意的是，從安全性角度而言，停止NUC的主要問題是HCC或肝功能失代償的風險。我國臺灣的獨立佇列研究顯示，NUC停藥組和長期治療組的肝硬化患者HCC累積發生率相當，即使根據治療前特徵進行傾向性評分匹配後亦是如此。
停止NUC治療後
許多研究試圖探索HBeAg陽性/陰性CHB患者停止NUC治療的最佳時機及安全性。
一項單中心佇列研究納入132例接受NUC治療的HBeAg陽性CHB患者，42例受試者中，有9例（21%）在HBeAg血清轉換後至少6個月的鞏固治療後停止了NUC治療，只有2例患者在停藥後有持久的病毒學及血清學應答［4］，這表明在大多數CHB患者中，NUC誘導HBeAg血清學轉化是暫時的，無論是否發生HBeAg血清學轉化，長期NUC鞏固治療似乎是必要的［5］。
比利時的一項佇列研究顯示，62例HBeAg陽性CHB患者在NUC治療獲得HBeAg血清學轉化後，鞏固6個月以上停止NUC治療，其中有30例出現復發［3］，停止NUC治療導致2例患者因肝臟相關疾病。
停止
由於良好的安全性和有效性以及方便的口服給藥，在過去的十年中，CHB患者主要使用具有最小耐藥風險的高效NUC，即ETV和TDF。
NUC治療後
病毒學應答率僅為51.4%
病毒學應答率僅為
51.4%
。NUC治療期間很少發生HBsAg丟失。因此，通常建議對任何NUC治療進行長期的，也許是不確定的療程，特別是對於那些沒有維持治療外病毒學抑制的患者和晚期肝病患者。NUC作用於逆轉錄酶的抑制，而不是肝內cccDNA的清除。NUC治療期間HBsAg水平的最小下降（每年0。05至0。11 log10IU/mL）導致估計治療持續時間為36。4–52。2年，以達到HBsAg丟失，即“功能性治癒”的定義。NUC治療期間HBsAg丟失的年發生率僅為0。15–0。33%。即使治療前HBeAg陽性患者的累計HBsAg丟失率高於7年TDF治療後HBeAg陰性患者的累積HBsAg損失率（11。8%對0。3%），但實現功能性治癒的目標仍然是困難和不現實的。
，
越來越多的證據表明，
，
而持久的生化學累積應答率僅為65.4%
而持久的生化學累積應答率僅為
。
香港一項針對53名患者的研究發現，在停止38個月的拉米夫定治療後，5年隨訪的HBsAg血清清除率高達23%［6］。
一項針對33名希臘患者的關鍵隨機對照試驗顯示，在停止4–5年阿德福韋酯抗病毒治療後，5年隨訪時HBsAg丟失率可能高達39%［7］。
另一項隨機對照試驗，每組21名患者，提供了強有力的證據，表明與繼續治療的患者相比，停止4年TDF治療的患者HBsAg丟失率更高（19%對0%，隨訪3年）［8］。
一項來自臺灣的691名HBeAg陰性患者（45%肝硬化）的大佇列顯示，在停止ETV或TDF後的6年隨訪中，非肝硬化患者和肝硬化患者的HBsAg丟失率分別高達16%和9%。
最近一項針對79名HBeAg陰性患者的最大隨機對照試驗（STOP Nuc試驗）顯示，2年隨訪後HBsAg丟失率為10。3%。
最大的全球佇列研究（RETRACT-B研究），共有1541名混合型糖尿病患者治療前HBeAg陽性和陰性狀態顯示，在4年隨訪中，HBsAg丟失率為14%，高加索患者HBsAg丟失率高於亞洲人群（41%對11%）。
最近一項對250例HBeAg陰性的非肝硬化CHB患者的研究顯示，與231名持續治療4年以上的患者相比（每年HBsAg水平降低0。08 log10 IU/mL），停用ETV的患者每年的HBsAg水平降低0。16 log10IU/mL。
非NUC持續應答者的HBsAg減少/丟失最大，隨後是無復治的復發者，而復治者的HBeAg減少/損失最低。這種現象可能是由於抗病毒治療長期抑制病毒使T淋巴細胞功能恢復，可能導致有效的HBV特異性T淋巴細胞和自然殺傷細胞應答，以應對病毒抗原血癥再發。因此，研究
65.4%
停止NUC治療的風險
NUC獲得功能性治癒的目標仍然是困難的
NUC
非常重要，這樣才能既不影響病毒的免疫清除，又能確保患者的安全性。
NUC
識別生物標誌物以找到能夠停止NUC治療而不復發肝炎的最佳候選者，並能夠實現持續的病毒學控制，甚至達到HBsAg血清清除率，這是一個未滿足的臨床需求。
可以有效抑制病毒複製
（包括HBV DNA和HBV基因型）以及
可以有效抑制病毒複製
，
，
［包括定量HBsAg、乙型肝炎核心相關抗原（HBcrAg）水平、抗-HBc和HBV RNA水平］
但不能消除HBV cccDNA
，其中大多數可透過商業試驗確定。
但不能消除
包括治療相關因素（包括治療持續時間、鞏固期和NUC方案）以及宿主因素（包括年齡、種族、遺傳多型性或免疫標記）。然而，長期預後（如失代償、肝硬化、HCC或死亡）的預測因子缺乏。
參考文獻：
1。 Gane， E。J， et al。 Asian consensus recommendations on optimizing the diagnosis and initiation of treatment of hepatitis B virus infection in resource-limited settings。 J Viral Hepat， 2020。 27（5）： p。 466-475。
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3。 Liem， K。S， et al。 Limited sustained response after stopping nucleos（t）ide analogues in patients with chronic hepatitis B： results from a randomised controlled trial （Toronto STOP study）。 Gut， 2019。 68（12）： p。 2206-2213。
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6。 Chan， H。L， et al。 Prediction of off-treatment response to lamivudine by serum hepatitis B surface antigen quantification in hepatitis B e antigen-negative patients。 Antivir Ther， 2011。 16（8）： p。 1249-57。
7。 Hadziyannis， S。J， et al。 Sustained responses and loss of HBsAg in HBeAg-negative patients with chronic hepatitis B who stop long-term treatment with adefovir。 Gastroenterology， 2012。 143（3）： p。 629-636 e1。
8。 Berg， T， et al。 Long-term response after stopping tenofovir disoproxil fumarate in non-cirrhotic HBeAg-negative patients - FINITE study。 J Hepatol， 2017。 67（5）： p。 918-924。
HBV cccDNA
主任醫師 博士
江蘇大學碩士生導師
江蘇大學附屬鎮江三院肝科主任
醫脈通專欄作者
