高能衝擊波產生的生物效應
眾所周知，高能衝擊波會產生與其臨床應用相關的廣泛的生物效應。在衝擊波碎石術（SWL）中，衝擊波在臨床上應用最成功的無創腎結石和上尿路結石碎石術，可能會產生一過性血尿、血腫和腎功能暫時性惡化。這些對腎臟的短期副作用通常會在幾天或幾周內消失，而不會導致嚴重的長期併發症。然而，人們仍在繼續努力調查和了解衝擊波暴露與潛在慢性副作用之間的關係，例如新發高血壓和糖尿病 （DM）。尤其是，有人主張對老年和兒科患者進行高能衝擊波治療，因為這些患者的衝擊波引起的不良反應風險高於年輕成人患者。除了 SWL，高能衝擊波產生的生物效應已被利用和開發用於治療各種非泌尿系統疾病。衝擊波療法已被廣泛用於促進骨折癒合、緩解上髁炎等疾病的疼痛以及慢性潰瘍的癒合。儘管這些治療的有效性和功效仍需要充分驗證，但大量研究表明，衝擊波可以透過促進成骨和血管生成途徑來刺激癒合。
儘管衝擊波碎石術 （SWL） 的廣泛使用已被證明對治療尿路結石有效，但患者暴露於高能衝擊波所導致的不良生物學效應仍不完全清楚。SWL 產生的急性和慢性損傷仍然是一個臨床問題，並且已成為 20 多年爭論的話題。此外，瞭解高能衝擊波產生的生物效應的努力由於臨床碎石機中使用的技術的演變和多樣性而變得複雜。衝擊波產生、聚焦、耦合和結石定位方法的特殊進展混淆了生物效應的研究。隨著 SWL 進入臨床應用的第三個十年，
除了衝擊波-組織相互作用產生的不利影響外，許多研究還探索了高能衝擊波的潛在有益生物效應，可用於治療應用。SWL 之外最著名的治療應用可能是骨科領域，其中衝擊波已被用於治療多種疾病，包括外上髁炎、足底筋膜炎和骨折癒合。此外，衝擊波的治療用途不僅限於肌肉骨骼系統；血管生成作用已被用於治療慢性下肢潰瘍和缺血性心肌的軟組織。高能衝擊波的新應用在靶向藥物和基因傳遞領域不斷湧現。
在本章中，我們將討論高能衝擊波產生的生物學效應，包括 SWL 的急性和慢性副作用。
本章的第一部分重點介紹衝擊波治療尿石症及其潛在的急性和慢性併發症（腎和腎外）。
本章的第二部分討論了衝擊波-組織相互作用的其他現有和潛在的治療應用，包括超聲介導的基因轉移和藥物遞送的新興領域。
2
SWL 的不良生物效應
2。1
腎臟併發症
2。1。1
急性效應
動物研究和臨床治療的觀察結果表明，衝擊波會對腎臟造成傷害。人類和動物腎臟的病理學檢查顯示，在 SWL 之後，中型動脈和靜脈以及腎小球毛細血管的內皮細胞受損。
1 ， 2皮質髓質交界處的薄壁弓形靜脈特別容易受到衝擊波的影響，並且與血尿和血腫有關。1動脈損傷通常侷限於小葉間至傳入小動脈的水平。1SWL 誘導的血管損傷包括血管壁，尤其是內皮的破壞，導致血細胞外滲到周圍組織中並在破裂部位形成凝塊。3電子顯微鏡顯示內皮破裂的不同部位，在管周毛細血管中觀察到顯著變化，其中可以看到完全斷裂穿過細胞及其基底膜。1 ， 4這種型別的損傷在其他形式的腎損傷中沒有觀察到，並且可能是 SWL 獨有的。
血尿是 SWL 常見的急性不良反應，大多數病例表現為肉眼血尿。此外，SWL 靶向腎臟經常在一個或多個區域出現不同程度的出血，包括腎周脂肪、包膜下組織和腎小管實質。
5臨床上，有症狀的腎內、包膜下或腎周積液和血腫在接受 SWL 的患者中發生率為 0。2-1。5%。6 – 10但是，如果在 SWL 後常規進行計算機斷層掃描或磁共振成像 （MRI），血腫率可能會增加到 20–25%。11 – 13雖然衝擊波的數量和能量水平在血腫形成中起著至關重要的作用，但14
已經確定了幾個額外的風險因素，包括出血性疾病、素質、高血壓、肥胖、糖尿病 （DM） 和抗血小板活性藥物的使用。血腫的表現也被證明隨著患者年齡的增長而顯著增加。
SWL 引起的血尿通常是自限性的，通常不需要干預。在大多數情況下，治療是保守的。血腫形成的最常見結果是血腫在平均 13 個月內自發消退，對血壓或腎功能沒有臨床明顯的不良影響。
2。1。2
功能變更
儘管衝擊波治療引起的腎功能急性改變的程度尚未完全闡明，但觀察到了幾種功能改變。對氨基馬尿酸 （PAH） 清除和提取水平已在 SWL 前後用於評估衝擊波治療後的腎功能改變。PAH 清除率的變化表明腎血流量的改變、腎小管功能的改變或兩者兼有。動物研究表明，SWL 後 PAH 清除水平顯著下降，但在幾天內恢復到基線水平。
17 ， 18作為腎損傷指標的其他血液和尿液標誌物，如腎素、肌酐、N-乙醯-b-
D
發現 SWL 後立即改變 -氨基葡萄糖苷酶 （NAG）、β（β）-半乳糖苷酶 （β-Gal）、β（β）-2-微球蛋白 （β2M），這意味著衝擊波暴露導致腎功能惡化。14然而，與 PAH 類似，這些生化標誌物在幾天內恢復到接近正常水平，從而否定了它們在確定長期生物效應方面的效用。
據報道，在 30% 的接受 SWL 治療的腎臟中，透過腎
髒掃描測量的有效血漿流量立即下降。
發現 SWL 後未阻塞的腎臟部分延遲至完全喪失對比劑排洩。
腎功能下降與實施的電擊次數有關。雖然潛在的機制仍然未知，但已發現先前存在的腎臟疾病、尿路感染和孤立腎與更嚴重的腎功能改變相關。
在細胞水平上，已發現 SWL 對腎小管細胞具有凋亡作用，可在治療後長達 4 周內檢測到，而相比之下，未觀察到對腎小球細胞的凋亡作用。
20 SWL 治療也減弱了腎小管和腎小球細胞的增殖指數。
動物研究表明，鈣通道阻滯劑維拉帕米在 SWL 後 24 小時和 3 個月時對組織病理學特徵具有保護作用。
Nifedipine 是另一種鈣通道阻滯劑，給予 pre-SWL 後，急性組織損傷的尿液標誌物顯著降低。
22基於這些發現，有人建議某些預防性藥物，例如鈣通道拮抗劑，可能是 SWL 後發生更嚴重腎臟損害的高風險患者的合理選擇。
儘管認為 SWL 引起的腎損傷機制本質上是機械性的（來自空化23和剪下應力24、25
） ，但一些研究表明，自由基的形成也可能在 SWL 期間的腎損傷中起作用
。
據報道，抗氧化劑，如維生素 C 和 E，以及咖啡酸、苯乙酯和別嘌呤醇，可減少衝擊波引起的腎小管氧化應激，在動物模型中提供顯著保護免受自由基損傷或防止自由基形成和患者。
26 – 29鈣拮抗劑硝苯地平也被發現可顯著降低與患者腎功能受損相關的蛋白質標誌物。
28鈣拮抗劑對腎功能的潛在機制包括抑制病理性增加的鈣離子流入，透過血管舒張恢復受損的有效腎血漿流量，以及預防腎實質缺血。
2。1。3
慢性影響
在過去的十年中，已經進行了許多研究來確定 SWL 與腎衰竭、高血壓和糖尿病之間的聯絡。儘管擔心潛在的長期不良反應，但 SWL 引起的損傷與長期併發症之間的相關性尚未明確確定。
已觀察到由衝擊波治療產生的急性血管損傷進展為瘢痕形成，並可能隨後導致腎單位和功能性腎腫塊的慢性喪失。在用 Dornier HM3 碎石機治療 1 個月後，實驗犬發現腎纖維化，疤痕的嚴重程度取決於衝擊波的劑量。
33
，
34
據信，腎臟的內髓質可能特別容易受到衝擊波的損害，但腎小管和腎小球也可能受到影響。據報道，SWL 後 3 個月腎乳頭壞死萎縮，
35
瘢痕形成遍及整個腎臟。
35
單光子發射計算機斷層掃描 （SPECT） 顯示治療後 1 個月腎功能有所喪失和疤痕持續存在。
自 1980 年代後期首次報道以來，急性發作性高血壓與 SWL 的關聯一直是一個有爭議的話題。37一項前瞻性研究顯示，60 歲及以上患者的腎內阻力指數增加。38這一發現表明，老年患者的 SW 治療可能與嚴重的長期不良反應有關，並且年齡是一個危險因素。39然而，儘管有這些跡象表明 SWL 與高血壓之間存在聯絡，但直接關聯尚不清楚，並且是相當大的爭論的主題。5 ， 38 – 44
梅奧診所最近的一項研究強調了對 SWL 和糖尿病 （DM） 之間潛在聯絡的擔憂。在一項 19 年的回顧性隨訪中發現，與未接受衝擊波治療的對照組相比，1986 年接受 SWL 治療腎結石的患者發生 DM 的風險更高。
40 SWL 組中糖尿病的發展與治療期間實施的電擊次數和傳遞的總聲能有關。40然而，已經注意到研究設計中的幾個缺陷。45 ， 46
例如，對照組包括接受尿路結石保守治療的患者。此外，SWL 組的結石病通常比對照組更嚴重。此外，多變數分析未控制結石大小的差異，因此，SWL 組和對照組之間尿石症的嚴重程度可能不同。這些差異可能會影響糖尿病的新發病，糖尿病被認為與泌尿繫結石的發展獨立相關。
47
家族史是糖尿病發展的一個已知風險因素，沒有報告任何一個佇列。此外，SWL 組的資料是透過自我報告問卷收集的，而對照組的資料是透過圖表審查確定的，可能會引入收集偏差。
與梅奧診所研究的結果相反，佐藤等人。比較了腎結石組和輸尿管結石組 SWL 後新發 DM 的情況，發現 BMI、術前高血壓患病率或 DM 作為代謝引數沒有顯著差異。
44他們的資料顯示，腎臟（和輸尿管盆腔交界處 ［UPJ］）和輸尿管結石組之間新發的 DM 沒有顯著差異。44然而，這項研究的一些侷限性也已被確定。48
首先，沒有進行治療組之間的匹配比較，所有患者的隨訪時間也不一致。其次，雖然兩組都需要手術干預，但與輸尿管組相比，腎臟組的結石大小明顯更大。最後，調查回覆率很低（30%）。
48
還應該指出的是，這兩項研究中的衝擊波劑量和能量水平存在顯著差異。與美國患者相比，日本患者使用的衝擊波暴露量顯著降低。
25 ， 31
因此，可以公平地得出結論，梅奧診所的報告應被視為對 SWL 可能產生的長期不利後果的警告，應更加明智地應用。顯然，需要進一步的臨床和基礎研究來確定 SWL 和 DM 之間的閾值和潛在的因果關係。
多種 SWL 治療也可能加劇結石病。在過去的 3 年中，磷酸鈣 （CaP） 結石的發生率明顯上升，並從草酸鈣 （CaOx） 結石轉變為 CaP 結石。
49
觀察到，CaP 結石的百分比與每位患者的碎石術次數之間存在顯著的正相關。
50 CaP 結石形成者的 SWL 手術次數高於 CaOx 結石形成者，而鈣磷石結石患者的 SWL 手術次數最多。
2。2
SWL 對兒科患者的影響
自 1980 年代中期以來，衝擊波碎石術一直用於治療兒科患者的腎結石。51
迄今為止，關於高能衝擊波治療對兒童腎臟發育的潛在有害影響，文獻中存在相互矛盾的報道。1998 年，Lifshitz 及其同事報告說，SWL 損害了兒科患者的雙側腎臟生長。
52然而，其他兒科系列顯示 SWL 治療後血壓、預測的腎臟生長、平均身高、腎小球濾過率或腎功能分裂沒有變化。53 – 55
最近，Reisiger 等人。比較了 SWL 處理的腎臟與未處理的對側腎臟的預期和實際腎臟大小和生長速度，但沒有發現統計學上的顯著差異。
儘管大多數臨床報告表明兒童的 SWL 與不可避免的不良反應風險無關，但在兒科人群中應始終謹慎使用衝擊波治療，並以最小的劑量和能量水平進行治療。在高能量水平和大量電擊下，碎石術已被證明會在動物模型中引起腎損傷，甚至可能導致兒童腎小管功能的短暫損傷。
此外，在豬模型中已經證明，小腎臟比成年腎臟更容易受到 SW 引起的損傷。
2。3
腎外效應
2。3。1
心血管系統
與 SWL 相關的心血管系統不良反應的主要關注點是誘發心律失常活動。最初，人們認為衝擊波在穿過身體時能夠產生心律失常。因此，建議將衝擊波釋放率與心電圖同步，以預防收縮期外心律失常。
61在這種操作模式下，SWL 很少誘發心律失常事件9、61 – 65
；然而，患者的心率決定了衝擊波的釋放率，因此也決定了手術的持續時間。
非門控 SWL 程式不包含心臟同步，允許每分鐘提供更多的電擊。儘管據報道非門控 SWL 偶爾與心律失常有關，但該程式已被證明在成年人群中是安全有效的。
透過將肌酐激酶的測量與同工酶、血漿肌鈣蛋白 I 和系列心電圖相關聯，研究了 SWL 產生的心肌損傷及其與心律失常活動的潛在聯絡。
3
結果表明，碎石術不太可能對心臟造成損害，並且 SWL 引起的心律失常似乎與心肌損傷無關。
2。3。2
肺
多項動物研究表明，肺組織直接暴露於高能衝擊波會導致嚴重損傷，如出血、肺泡破裂、嚴重肺氣腫、充血、水腫、炎症、正常結構喪失和上皮脫屑。74 ， 75這可能是由強烈的波反射和肺組織-空氣介面處產生的合成應力引起的，因為它們的聲阻抗差異很大。75由於肺和腎在解剖學上分離，成人患者臨床上很少觀察到 SWL 期間的肺損傷。69但是，應非常小心以防止兒童 SWL 引起的肺損傷。
2。3。3
肝臟
SWL 後的肝損傷在臨床實踐中極為罕見，並且在過去十年中只是零星報道。SWL 引起的肝臟損傷的例子包括包膜下血腫、阿米巴膿腫的形成、脾周和結腸旁間隙的腹腔積液以及雙側胸腔積液。
78、79邁耶
等人。已經建議已知的肝臟病變，例如右腎電擊路徑中或附近的血管瘤，應該是 SWL 手術的禁忌症。
2。3。4
胰腺
幾項研究評估了 SWL 後胰腺對上尿路 （UUT） 結石的急性損傷，但結果存在爭議。SWL 後觀察到血液澱粉酶和脂肪酶略有增加，
80例小胰腺血腫81和急性胰腺炎82例。相反，其他評估腎結石 SWL 後血清標誌物變化的研究未能檢測到血清澱粉酶和脂肪酶的任何增加。83最近，已知作為確定急性胰腺損傷的可靠標誌物的 c 肽、胰島素和胰高血糖素的血清值在 SWL 後並未隨時間顯著增加。84此外，SWL 治療的輸尿管近端或腎結石組的血清值與對照組之間沒有顯著差異，84導致作者得出結論，用於 UUT 結石的 SWL 可能不會導致胰腺外傷和隨後發展為 DM 。 84
這些研究之間的差異可能部分是由於使用的碎石機種類繁多，每種碎石機具有不同的焦區特徵和衝擊波劑量。由於 SWL 引起胰腺損傷的可能性和偶然發生率，應用最小必要衝擊波劑量和能量來治療 UTT 結石患者是合乎邏輯的建議。
2。3。5
腸道
在最近的一項審查中，3，423 名患者中有 62 名（1。81%）在 SWL 後經歷了記錄在案的胃腸道 （GI） 損傷併發症。85衝擊波穿過腹腔的案例研究報告的併發症包括：小腸和結腸穿孔、輸尿管結腸瘻形成、胃腸道吻合口裂開、盲腸潰瘍、結腸紅斑、直腸出血、胰腺炎、胰周血腫和膿腫形成、肝臟和脾臟包膜下血腫和腸梗阻。85這些研究的結果表明，SWL 期間較高劑量的衝擊波可能會對 GI 系統造成傷害風險。
2。3。6
輸尿管
迄今為止，很少有研究調查 SWL 誘導的輸尿管生物效應。據報道，衝擊波暴露不會改變輸尿管上皮細胞，儘管組織學證據表明動物模型中肌肉層發生了變化。光學顯微鏡下發現
86個間質和細胞內水腫。
在亞細胞水平觀察到顯著的染色質和線粒體變化，並且外膜層最初明顯水腫。然而，這些變化在 SWL 治療後 5 天內恢復正常。
86臨床上，在因輸尿管下段結石接受 SWL 的患者中，磁共振成像 （MRI） 未檢測到輸尿管形態異常。
然而，在一些病例報告中，已經報道了輸尿管破裂伴腹膜後尿路瘤。88這種性質的輸尿管併發症雖然罕見，但進一步強調了充分的術前和術後評估以及準確識別 SWL 後持續性疼痛原因的重要性。87需要進行良好對照的臨床研究，以更準確地確定 SWL 對輸尿管形態和功能的影響。
2。3。7
睪丸和卵巢
實驗和臨床研究已經相當確鑿地證明，SWL 不會對睪丸和卵巢功能造成嚴重的不利變化。89 – 91因此，男性和女性的生育能力不受 SWL 的影響。
2。3。8
懷孕
儘管有報道稱在懷孕期間使用體外衝擊波碎石術 （ESWL），無論是有意還是無意，94、95
懷孕仍然被認為是 SWL 的禁忌症，因為它可能對胎兒造成破壞性影響。96動物研究結果支援繼發於 SWL 的自發性流產的臨床觀察。
3
衝擊波的其他治療應用
3。1
骨和組織癒合的臨床衝擊波治療
除了廣泛用於治療腎結石和輸尿管結石外，高能衝擊波還被用於治療肌肉骨骼疾病和軟組織癒合。在這些領域的應用通常被稱為衝擊波療法（SWT）或體外衝擊波療法（ESWT）。雖然 SWT 的效果和適應症尚不完全清楚，但在德國透過 SWT 治療的骨科病例數與 SWL 治療尿石症的病例數相似。
97
迄今為止，SWT已被用於促進延遲癒合和不癒合骨折的癒合，以及治療肩袖鈣化性肌腱炎、外上髁炎、足底筋膜炎和下肢慢性潰瘍。此外，衝擊波已被證明可誘導血管生成和抗菌作用。雖然與這些療法相關的機制在很大程度上仍然未知，但衝擊波療法在泌尿外科之外的應用範圍仍在繼續擴大。
3。1。1
衝擊波治療慢性潰瘍
在過去的十年中，已經研究了 SWT 對軟組織癒合的適應性。Haupt 等人觀察到衝擊波對豬模型中部分厚度傷口癒合的劑量依賴性影響。
98
有人指出，高能量治療（18 kV 電擊 100 次）誘導上皮再形成抑制，而低能量治療（14 kV 電擊 10 次）刺激癒合。在另一項研究中，以非常低的能量密度 （0。037 mJ/mm
2
） 進行 100 次電擊已成功用於治療下肢潰瘍。治療 4-6 次後發現潰瘍面積減小，同時疼痛減輕。
3。1。2
衝擊波治療骨科疾病
SWT 在軟組織疾病中的應用，主要用於治療外上髁炎、足底筋膜炎和其他形式的肌腱炎，已得到廣泛研究。與對照組相比，當給予低劑量和高劑量衝擊波時，已觀察到肩部和肩袖損傷鈣化性肌腱炎的疼痛顯著緩解，同時放射影像學改善。
100 ， 101
ESWT 也被用於治療外上髁炎（網球肘）。在幾項隨機臨床試驗中，與對照組相比，治療組的疼痛明顯減輕。
102 ， 103
2000年，SWT在美國獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於治療足底筋膜炎。研究表明，低能量衝擊波的傳遞與減輕疼痛和增加活動能力相關。
雖然許多研究報告了骨科疾病 SWT 的積極治療結果，但一些隨機雙盲研究表明治療組和假手術組之間沒有統計學差異，儘管經常觀察到對對照組的改善。
106
–
109
湯姆森等人。對使用衝擊波緩解足底筋膜炎的隨機臨床試驗進行了全面審查，得出的結論是，儘管足跟痛在統計學上顯著減少，但 SWT 產生的效應量很小，並且對 SWT 產生最大支援的兩項試驗也是實驗質量較低。
3。1。3
衝擊波治療骨折癒合
類似於其對尿路結石的影響，衝擊波被認為會導致骨骼中的微骨折，進而可能刺激新血管形成、成骨細胞形成和隨後的癒合。觀察到劑量依賴性關係，其中更高能量的衝擊波與更高數量的脈衝相反，對骨骼結構產生更大的總體變化。114根據這些觀察結果，假設受控衝擊波傳遞可產生受控微骨折和骨折血腫，進而可透過成骨反應刺激骨骼生長。115幾項研究表明，在動物模型中低能量衝擊波治療後，放射學癒合得到改善，機械穩定性得到改善，骨折癒合增強。
SWT 用於骨折癒合的臨床應用在歐洲，特別是在德國，在過去十年中迅速普及。透過非侵入性方式在假關節病例中刺激癒合的能力吸引了尋求非手術干預的臨床醫生。衝擊波治療後的癒合分為三個階段：（1）衝擊波誘導的軟組織交叉處的愈傷組織形成，（2）隨後的碎片連線，以及（3）皮質重新定向。
118在一系列研究中發現使用衝擊波可有效刺激成骨效應。118 – 121特別是，據觀察，與萎縮性骨不連相比，SWT 在肥厚性骨不連中最為成功。121
對於假關節和其他形式的骨折癒合的治療，一些人質疑衝擊波治療的真正有效性。122 ， 123在對臨床研究的回顧中，Biedermann 承認，雖然資料顯示出一些前景，但實驗模型的不一致表明缺乏支援使用 SWT 的具體證據。97其他人質疑自然癒合在臨床研究中的影響，認為骨折的穩定，這在衝擊波誘導的骨折癒合中很常見，可能在治療中發揮重要作用。97
此外，骨折的高度可變性和後續時間表的影響也可能掩蓋對實驗結果的解釋。雖然 SWT 用於骨科適應症和骨癒合在歐洲有所增加，但旨在確定衝擊波誘導的骨折癒合和成骨的主要機制的研究相對較少。
3。1。4
衝擊波誘導癒合機制
與 SWT 對軟組織疾病和骨癒合的大量臨床研究相比，關於衝擊波誘導癒合機制的研究相對較少。早期研究表明，衝擊波對骨骼的影響可能會破壞鈣沉積，同時刺激新血管形成，因此也可能誘發神經效應。大鳥等人。觀察到在衝擊波暴露的大鼠面板中神經纖維幾乎完全退化，然後在治療後 2 周重新神經支配表皮。
124對神經纖維的直接損傷可能是鎮痛衝擊波療法的主要作用。124SWT 增強骨和肌腱再生的事實表明，衝擊波可能誘導細胞訊號傳導，負責骨髓間充質祖細胞的生長和成熟。125
王等人。假設衝擊波療法透過誘導成骨生長因子促進骨髓間充質細胞的生長和分化。
126在使用大鼠模型的一系列實驗中，他們發現 SWT 與轉化生長因子-β （TGF-β1） 和核心結合因子 α1 （CBFA1） 的誘導以及血管生成轉錄因子 （HIF） 的啟用之間存在相關性。-1αα） 和 VEGF-A 表達。125 – 127
這些發現表明衝擊波療法可能透過多種機制影響癒合。間充質基質細胞分化為骨祖細胞可以產生骨基質以促進新骨的生長，而衝擊波也可以透過活性氧的形成來刺激血管生成活動。
3。1。5
佩羅尼氏病的治療
在過去的十年中，衝擊波療法已應用於佩羅尼病 （PD） 的治療和管理。在 PD 中，纖維斑塊形成導致陰莖異常向上彎曲，產生勃起疼痛和功能障礙。在使用 Storz Minilith SL1 的早期臨床研究中，大約一半的患者在 0。11-0。17 mJ/mm 的能量密度下進行 3，000 次電擊後，陰莖角度得到改善（拉直），
2
超過一半的患者疼痛緩解。128 ， 129據報道，衝擊波治療後有輕微的瘀傷，並且沒有報告其他顯著的副作用。129
與其他衝擊波治療程式類似，緩解 PD 曲率和疼痛的潛在機制在很大程度上尚不清楚。推測的可能影響包括刺激斑塊溶解的炎症反應、改善血管分佈和誘導對側瘢痕形成，這可能提供代償性矯直效果。
130
然而，隨後對沖擊波治療 PD 療效的研究表明，該程式可能只能緩解疼痛，而沒有顯著的矯直或功能改善。在 Hauck 等人的一項前瞻性研究中，證實了衝擊波治療沒有嚴重的副作用。然而，他們還得出結論，ESWT 不會顯著影響陰莖曲率或性功能，儘管確實發生了一些治療後顯著改善（約 30%）的病例。然而，76% 的患者報告疼痛減輕。在對 17 項臨床試驗的薈萃分析中，Hauck 等人。得出結論，ESWT 對 PD 的療效值得懷疑，患者招募和治療後比較的標準不一致。
131最近對大鼠模型的研究提供了進一步的證據，表明衝擊波不會顯著影響斑塊體積或陰莖結構。132因此，儘管有軼事證據表明衝擊波治療可以緩解 PD 症狀，但不建議將 ESWT 作為佩羅尼氏病的標準療法。
3。2
衝擊波介導的基因和藥物遞送
除了傷口癒合之外，衝擊波的其他細胞水平生物效應已被研究用於潛在的治療應用。空化是與衝擊波相關的眾所周知的機制，通常與細胞裂解相關。
134
然而，也有人觀察到，一些未被空化氣泡永久損壞的細胞可以存活並吸收通常無法透過細胞膜的大分子。假設這種現象包括質膜的快速開啟和重新密封。
135 – 137這種對細胞膜通透性的影響被稱為聲孔效應，並在 1980 年代中期首次透過使用 20 kHz 超聲波將熒光素標記的葡聚糖分子首先引入變形蟲黴菌細胞，然後是 HeLa 細胞和成纖維細胞中得到證實。136 ， 137
在過去的 2 年中，聲孔作為一種可能的基因和藥物遞送方式一直是深入研究的主題。具體來說，它有可能透過非病毒手段被用作靶向基因治療的手段，或用於增加抗癌藥物的區域性遞送。
用於聲孔研究的碎石衝擊波的實施始於 1990 年代中期。在一項體外研究中，在實驗性碎石機中受到 1，000 次衝擊後，監測了 L1210 細胞中熒光素標記的葡聚糖的積累。在衝擊波處理後，在存活細胞的細胞質中觀察到這些通常不能穿過細胞膜的大分子。
138
此外，通過沖擊波處理使紅細胞裝載有熒光葡聚糖，以說明相對高分子量的分子吸收到紅細胞中。
139
當在衝擊波暴露期間施加靜態超壓以減少空化氣泡的大小和數量時，膜滲透效應顯著降低。這項研究提供了強有力的證據，表明衝擊波誘導的聲孔作用是可行的，並且與空化活動密切相關。此外，勞爾等人。展示了在各種體外細胞系中使用衝擊波進行質粒 DNA 遞送，包括 HepG2、CV-1 猴腎細胞、HeLa 細胞和 L1210 小鼠淋巴細胞白血病細胞。
140
在這些研究中，雖然促進大分子轉運到靶細胞的能力顯示出很大的希望，但衝擊波暴露也誘導了高水平的細胞裂解。
大多數利用衝擊波生物效應進行基因和藥物遞送的嘗試都集中在癌症治療應用上，特別是腫瘤治療。由於碎石衝擊波的高度集中特性，聲波穿孔可用於改進對具有大毒性分子的腫瘤的高選擇性治療。B16鼠黑色素瘤模型證明了組合衝擊波療法和基因或藥物遞送至腫瘤的概念。暴露於 24。4 MPa 衝擊波治療的黑色素瘤腫瘤的報告基因表達顯著改善。
141
除了報告基因表達之外，在注射含有重組白細胞介素-12 （rIL-12） 蛋白或編碼白介素- 12 （pIL-12）。在這些研究中，IL-12 治療與衝擊波相結合都顯著減少了腫瘤生長並提高了存活率。
142類似地，衝擊波被證明顯著增加了 L1210 和 HeLa 細胞中核糖體失活蛋白gelonin 和皂草素的轉移和隨後的作用。143
總體而言，衝擊波暴露大大增強了腫瘤細胞的殺傷力。此外，在小鼠 SSK2 纖維肉瘤腫瘤模型中，在注射白樹皂苷和皂草素後，對皮下腫瘤進行了 500 次電擊。在全身注射毒素後進行區域性衝擊波治療時，40% 的小鼠觀察到腫瘤顯著緩解；然而，僅接受衝擊波療法或注射白樹靈素和皂草素的小鼠沒有觀察到退化。
雖然其他人已經觀察到僅使用碎石機衝擊波的自然腫瘤細胞殺傷能力，但衝擊波誘導的聲穿孔與抗癌治療劑給藥的組合可能在臨床環境中具有前景。鍾等人。研究了在衝擊波暴露期間控制通透性和細胞死亡的方法，以提高聲穿孔和遞送效率。
144
使用帶有改進反射器的 Dornier XL-1 碎石機，在初級碎石機脈衝（峰值正壓 > 60 MPa）之前，先傳遞拉伸壓力為 -0。96 至 -1。91 MPa 的弱衝擊波。該前波誘導慣性微泡的形成，慣性微泡在隨後的碎石脈衝原位塌陷，導致焦點區域的空化活動增強。在低治療暴露（少於 100 次電擊）下，發現該策略在 T 細胞雜交瘤細胞系中產生更高的膜透化效率。在較高的暴露量（> 100 次電擊）下，觀察到顯著的細胞死亡。這項研究強調了微泡動力學在衝擊波介導的基因或藥物傳遞中的重要性，
最近的檢查揭示了可能發生的特定氣泡-細胞相互作用，以使膜通過沖擊波或正弦超聲暴露實現透化。Schlicher 等人使用低頻 （24 kHz） 超聲波。試圖確定聲穿孔是透過內吞作用的主動轉運、透過奈米級孔的被動轉運，還是透過細胞膜上可主動修復的傷口的分子流入發生的。
145他們在 DU145 前列腺細胞中的工作表明，微米級傷口在質膜中形成，並透過需要 Ca
2+
流入的過程用細胞內囊泡修補這些孔，在數秒內重新密封，這一結論是一致的透過膜片鉗技術進行觀察。146
由於在聲穿孔過程中通常會發生高水平的細胞裂解，特別是來自衝擊波，因此建議促進這種修復機制的策略可以提高整體功效，提高細胞活力。使用牛內皮細胞培養物中振盪微泡的高速成像，其他人提出，氣泡振盪產生的剪下應力可能導致孔形成，從而增強分子吸收。
147
此外，Ohl 等人。證明雖然來自慣性氣泡破裂的衝擊波可能不是聲孔的主要原因，但來自靠近細胞表面的氣泡內爆的徑向射流會產生足以撕裂細胞膜的剪下應力。
148先前已經在超聲生物效應的背景下研究了與聲微流和射流形成相關的剪下應力的影響，結果與這些觀察結果一致。149 – 151
將聚焦碎石衝擊波引導至腫瘤部位以進行聯合治療和藥物遞送以增強腫瘤組織破壞的可行性已在幾種小鼠模型中得到證實。然而，正弦超聲暴露已被證明可以為治療應用產生更有效的基因遞送。特別是，衝擊波暴露導致細胞活力顯著降低。
152
因此，大多數利用衝擊波誘導的聲穿孔的努力都集中在腫瘤治療上，其中維持高水平的細胞活力不是主要問題。研究表明，慣性空化和微泡尺寸的控制可以極大地影響聲孔效率。與其他超聲研究類似，空化成核劑的加入可以顯著增加對膜滲透性的影響。
153衝擊波誘導的聲穿孔也被探索用於治療溶栓154、155和破壞血腦屏障。156
3。2。1
衝擊波的其他生物效應
除了碎石、軟組織和骨癒合以及藥物輸送外，還觀察到了高能衝擊波產生的其他生物效應。從前面描述的應用中可以清楚地看出，衝擊波與生物組織有許多未被探索的相互作用，透過物理和化學過程引起顯著變化。發現高能衝擊波對
金黃色葡萄球菌的懸浮液具有殺菌作用。
157
發現這種抗菌效果隨著能量和傳遞的脈衝數量而增加，為滅菌程式提供了潛在的適用性。事實上，Nigri 等人。已經使用鐳射誘導的衝擊波在體外增強感染血管假體移植物的滅菌。重要的是，他們注意到衝擊波對自身幾乎沒有影響。相反，它們可以與標準抗生素療法協同作用以提高療效。
158
與 Wang 等人的結果一致。關於衝擊波對促進骨祖細胞產生的影響，其他人研究了 SWT 在心臟病學中的血管生成作用。
126
西田等人。對缺血心肌採用低能量衝擊波，觀察左心室射血分數和心肌血流完全恢復。
159
此外，Nurzynska 等人。在體外觀察到，衝擊波對心肌細胞、平滑肌和內皮細胞前體的增殖和分化有積極影響。
160
這些調查提供了令人鼓舞的初步證據，表明衝擊波可以促進血管生成，作為缺血性心臟病的潛在療法。最後，其他人在體外和體內都使用衝擊波來操縱幹細胞分化。高能衝擊波已被用作臍帶血 CD34
+的預處理
細胞以改善祖細胞擴增，將衝擊波療法作為遺傳應用的潛在效用。161
4
結論
高能衝擊波產生的生物效應範圍不斷擴大，從 SWL 對尿石症的公認治療擴充套件到肌肉骨骼疾病、傷口癒合和大分子遞送的新應用。在 SWL 中，最常見的副作用是血尿、血腫和暫時的腎臟功能惡化，所有這些通常都會在短時間內消退。這些短期副作用通常與衝擊波的能量水平、劑量和脈衝重複率以及患者病史有關。對於糖尿病和高血壓等慢性不良反應，與衝擊波治療的因果關係及相關機制仍在研究中。當 SWL 以高脈衝重複率的高能量水平給藥時，已證實具有瘢痕形成的顯著組織損傷，導致腎功能喪失。因此，應明智地使用高能衝擊波（即使用盡可能低的能量水平和脈衝重複率來碎裂腎結石），特別是對於衝擊波誘發的慢性病風險增加的老年和兒童患者受傷。關於腎外生物效應，除了一些軼事證據外，SWL 對腎臟附近其他器官的損害很少見。
除了 SWL，高能衝擊波已在歐洲得到廣泛探索和應用，以促進軟組織和骨折的癒合，以及緩解其他肌肉骨骼疾病，如上髁炎。
然而，儘管其使用越來越多，但關於衝擊波治療對許多這些適應症的有效性和功效的爭論仍在繼續。
同樣，對使用衝擊波療法治療佩羅尼氏病的研究一直存在爭議，導致一般建議不應將衝擊波視為佩羅尼氏病的標準療法。
此外，已證明低劑量（即幾百個脈衝）的衝擊波可誘導瞬時細胞膜透化，為靶向藥物和基因遞送的潛在應用開闢了新途徑。
特別是，衝擊波或超聲介導的腫瘤治療的前景是耐人尋味的，它使不同治療方式的無創和特定部位組合能夠提高整體療效，同時降低全身毒性。
總之，隨著不同臨床領域的當前和潛在應用，對高能衝擊波產生的多種生物效應的研究不斷擴大。
需要對高能衝擊波產生的急性和慢性生物效應的原因進行進一步的機制研究，以改善 SWL 和 ESWT 的技術、治療策略和整體患者預後，並探索靶向藥物和基因的新應用遞送、抗菌和血管生成治療。
Cite this chapter
Xing， Y。
et al。
（2010）。 Biological Effects Produced by High-Energy Shock Waves。 In： Rao， N。， Preminger， G。， Kavanagh， J。 （eds） Urinary Tract Stone Disease。 Springer， London。 https：//doi。org/10。1007/978-1-84800-362-0_24
