日前，復星凱特的阿基侖賽注射液（即抗人CD19 CAR-T細胞注射液，商品名：奕凱達）正式獲得NMPA批准，
成為國內首款上市的CAR-T療法。
據介紹，這款細胞治療產品將
用於治療二線或以上系統性治療後復發或難治性大B細胞淋巴瘤成人患者
，包括瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原發性縱隔B細胞淋巴瘤（PMBCL）、高級別B細胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤轉化的瀰漫性大B細胞淋巴瘤。
所謂二線或以上系統性治療，是針對一線治療的一個概念，後者一開始對病人是起效的，但過段時間後就容易存在耐藥性，導致腫瘤復發進展，因此會考慮其它的化療或靶向藥物進行治療，這種治療方案稱為二線治療。以此類推，如果二線治療失效，會考慮三線治療、四線治療等等。
在此之前，世界範圍內已有五款CAR-T產品獲批上市，分別是2017年獲批的瑞士諾華的Kymriah與美國凱特藥業的Yescarta，以及凱特藥業2020年獲批的Tecartus和百時美施貴寶2021年的兩款CAR-T：Breyanzi和Abecma。
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而在與之相似的PD-1單抗賽道，如今已掀起國產化浪潮，為腫瘤免疫治療開啟新的想象空間。類似的成功能在CAR-T領域復現嗎？
“劃時代”背後的隱憂
對於中國細胞治療產業而言，首款CAR-T療法的獲批上市無疑具有里程碑的意義。然而，這並不意味著國產CAR-T擁有美好的商業化前景，就目前來看仍是隱憂重重，二級市場已經表現出了自己的疑慮。
近期最直觀的體現在於，有著高瓴資本入股光環的全球知名CAR-T廠商Lyell和國內實體瘤CAR-T廠商科濟藥業近期幾乎在同一天IPO跌破發行價。
究其原因，CAR-T行業整體還存在很多結構性問題和矛盾。具體可以分成兩個層面來看：
靶點“扎堆”與實體瘤“之困”
透過前文不難看出，復星凱特在適應症上無明顯差異化優勢。核心原因在於，研發方向靶點“扎堆”。
此前，全球獲批的五款CAR-T療法中，除了BMS和藍鳥生物共同開發的Abecma靶向BCMA，其餘四款針對的也都是CD19這一靶點，且有三款都指向大B細胞淋巴瘤這一適應症。
如今，CD19仍是眾多CAR-T療法公司的“心頭好”，扎堆現象嚴重。
新進的報道指出，全球以CD19為靶點的CAR-T臨床，佔比已上升到53%；中國357項的CAR-T臨床中，涉及CD19靶點的專案就高達175項。
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值得關注的是，
CAR-T領域研究目前仍被困於實體瘤遲遲無法突破的難題，一群跟風者紛紛紛紛選擇了“Easy模式”的血液瘤
。
而實體瘤和血液瘤的患者數量差距，卻是雲泥之別，若僅面向血液瘤，那細胞療法的市場空間勢必受限。
據悉，血液腫瘤（非實體瘤）僅僅是眾多癌症中較小的一部分，最新的全球癌症資料指出：
約90%的癌症發病率都是由實體瘤引起
。但關於實體瘤的細胞治療臨床試驗卻很少——2019年發表在Nature Reviews Drug Discovery的資料，自1993年開始的所有細胞治療試驗中，只有一半是針對實體瘤（1203項中有596項）。
換言之，目前主要的CAR-T管線仍在不到10％的癌症市場上打轉
。相較之下，近十年前，各家藥企在PD-1上已針對十幾個瘤種鋪開上百項臨床實驗、差異化競爭、擴充套件更多市場。
究其原因，主要在於實體瘤的細胞療法存在不少難點，如不同型別實體瘤的異質性大、缺乏獨特的腫瘤相關抗原作為CAR-T靶點、T細胞無法有效歸巢到腫瘤部位、CAR-T細胞持續性不夠以及腫瘤內複雜的微環境對免疫有抑制作用。
成本！繞不開的難題
從已獲批上市的5款CAR-T產品來看，定價均在百萬之間，這對於絕大多數普通中國家庭來說的確是一筆沉重的負擔。
訊息指出，復星凱特CAR-T產品的定價大約100萬元，為美國價格的一半。如此高昂的價格，公立醫院的醫生是否傾向將該種療法推薦給二線及以上患者使用還是一個未知數，如果病人用藥後並未治癒，對自身聲譽也會有影響。
除市場空間受限外，因為高昂的研發和製備成本，CAR-T療法勢必有高昂的價格，這主要源於其自身的侷限性。
簡單來說，目前CAR-T藥物的製備過程包括：在醫院端對患者進行白細胞單採——血樣送至GMP生產基地分離出單個核細胞——運用基因工程技術給其中的T細胞匯入嵌合抗原受體基因（使其可以特異性識別和殺傷癌細胞）——經體外擴增培養——檢驗合格放行後，低溫送回至治療中心——回輸患者體內完成治療。
目前已獲批或處於臨床後期的CAR-T產品主要是用患者自體細胞，生物製造工藝是產業瓶頸，由於一個生產批次僅能用於單一患者的自身治療，加上流程長且複雜，大約會消耗2-4周不等（Yescarta 平均約17天、Kymriah22天）。
這也意味著，
CAR-T的生產更像實驗室而非傳統工業流水線生產
，其GMP驗證十分困難，這使得CAR-T生產的剛性成本高居不下，其中生產材料以及QA\QC費用佔比極高。
與之截然相反的，PD-1的生產是一個標準化的流程，原則上只要產量越大，規模效應越明顯，PD-1的成產成本理論上可以無限接近不鏽鋼反應罐加物料的成本。
同時，由於CAR-T研發過於扎堆，未來會出現過多的藥品追逐過少的病人的現象，使得很難產生一家企業具備足夠的規模優勢從而降低成本。
不過，已經有國產CAR-T企業正在試圖降低成本。
今年3月4日，南京傳奇生物高階總監蔣忻坡博士提到，原材料要國產化，慢病毒和磁珠都要國產化。“生產慢病毒的技術如果突破使用懸浮細胞，那麼價格就會降下來”。但目前來說，這一想法還未能落地。
當然，行業發展仍在早期，對於任何有機會治癒癌症的方法，我們都要給一定時間和寬容。
如何挖到產業發展的金礦？
商業世界始終是殘酷的，眾多CAR-T療法挖礦者，挖到金子併成功緻富的顯然是少數。
據悉，在復星凱特之後，藥明巨諾的CAR-T產品也會頂著“優先審評+突破性療法”的資格緊隨其後，即將成為第二家上市產品。另外，有專家預測，為了不讓中國CAR-T市場形成“一家獨大”的壟斷局面，藥監部門或許會謹慎地再准入兩三家企業，最多不會超過五到七家。
這意味著眾多無法拿到“入場券”的中小型公司面臨被淘汰，或者不得不調轉船頭：研發異體細胞CAR-T，或指向實體瘤，或是覆蓋更多的靶點
。
異體CAR-T療法
為了擺脫依賴，異體CAR-T成為了行業為之努力的方向，亦即通用型CAR-T療法。
通用型CAR-T療法又被稱為“現貨”（off-the-shelf），是從健康的捐贈者那裡收集T細胞或從iPSC中衍生的T細胞，經過工程化設計表達CAR，以識別和摧毀癌細胞。該技術的出現使得工程化T細胞的生產成本有望大幅降低，這為CAR-T療法的大規模臨床應用提供了可能性。同時，患者的治療流程也將更為簡便，加上經濟性的優勢，有助於提高患者的可及性。
目前，法國Cellectis公司在通用型CAR-T的開發上走在了前列。兩名分別為11個月、16個月的兒童白血病患者在接受治療後，僅發生輕度排斥反應，最終持續緩解時間分別達到了18和12個月。今年3月份，Cellectis公司的通用型CAR-T療法UCART123獲得了美國FDA的批准進入臨床試驗，預示著異體CAR-T技術臨床應用的可能。
國內目前也有不少細胞治療公司在佈局通用型CAR-T療法，例如亙喜生物、邦耀生物、北恆生物、隆耀生物、克睿基因、茂行生物、森朗生物等。此外，值得一提的是，復星凱特創始人、原公司總裁王立群博士今年低調離職復星凱特，創立新公司“星奕昂”佈局“現貨”CAR-NK細胞療法。
不過，通用型CAR-T細胞也並非完美無缺陷，比如：1）供體隱匿性感染的安全問題；2）GVHD或者GVD的產生機制複雜，一或者兩個基因的敲出並不能完全消除這種雙向排斥作用；3）uCAR-T細胞庫的數量、復甦和代次問題，對臨床應用和治療效果會有一定的影響。4）基因編輯時的“脫靶”效應可能引起的一系列潛在安全性問題。這些仍是目前行業需要解決的。
開發新靶點或多靶點
“（細胞治療）光靠一個靶點很難達到很好的療效，做抗體的人要做雙抗、三抗、四抗，也是想覆蓋更多的靶點。”王立群此前也曾在同寫意組織的相關討論中表示。通俗地講，目前大多數CAR-T療法是一個靶點，就像用一隻手去抓球極易脫手，而雙靶點就相當於兩隻手去抓球，成功率大大增加。
普瑞金聯合創始人張繼帥認為，“目前免疫細胞藥物在血液系統腫瘤中除了CD19和BCMA，還有很多可選的靶點”，例如PD22、CD5、CD7、CD30，它們能解決血液系統腫瘤裡面的未被滿足的臨床需求和其他問題。
截至目前，針對雙靶點CAR-T產品，行業也已有不少實際案例。
近日，西比曼生物研發的新型CD19/CD20雙靶點CAR-T細胞產品——C-CAR039（針對濾泡性淋巴瘤的治療）已被FDA授予了孤兒藥資格認定。
2021年5月19日，馴鹿醫療宣佈其自主研發的全人源抗CD19-CD22自體T細胞注射液的臨床試驗申請已獲得NMPA受理，適應症為陽性的復發/難治性急性B淋巴細胞白血病（B-ALL）。
去年10月，恆潤達生雙靶點CAR-T細胞候選產品抗人CD19-CD22 T細胞注射液的IND獲受理，成為國內首個提交相關申請的雙靶點CAR-T候選藥物，擬用於治療復發/難治B細胞急性淋巴細胞白血病。
此外，國內在此領域有佈局的還有森朗生物、重慶精準生物、馴鹿醫療、亙喜生物等企業。
指向實體瘤
如前文所言，全球90%的癌症患者為實體瘤，和血液瘤市場完全不在一個量級上。正心谷資本方面分析，這是CAR-T最大的市場機會……肝癌、肺癌、乳腺癌、結直腸癌、胃癌等大癌種，引來了無數闖關者。
舉例來看，科濟藥業的一款靶向CLDN18。2的CAR-T產品，目標是胃癌和胰腺癌。CLDN18。2是一種高度選擇性的細胞譜系標記物，在70%至80%胃癌患者及約60%胰腺癌患者的癌組織中普遍表達。在該領域，傳奇生物、凱地生物等也有產品在研。
永泰生物目前也將研發重點放在了治療實體瘤的研發方面，目前已佈局了擴增活化的淋巴細胞EAL®（非基因改造技術路線），適應症包括肝癌、胃癌、肺癌等，其中針對肝癌（預防肝癌術後復發）的研發目前已經處於臨床II期試驗。
尋找產業鏈上下游的機會
當然，無論行業有多“內卷”，新的研發方向有多難，國產CAR-T療法的獲批於企業、於患者而言，都是福音；與此同時，細胞療法商業化時代到來，也孕育著產業鏈上下游相應的爆發式增長機會。畢竟，未來產品降價是一定的、外包也是一定的。
典型受到利好的就有細胞治療CDMO行業。一個核心邏輯在於，
生產工藝的複雜性決定了其技術壁壘，藥企外包意願強烈，因而未來細胞治療 CDMO 的市場有望快速增長。
根據 Frost & Sullivan 的估測，全球基因細胞治療的外包市場有望從2017 年的12億美元增長至2022年的36億美元，年均複合增長25%，遠快於行業平均增速。
目前CAR-T製備最核心的成本主要在於材料&器材、綜合運營成本部分，其中就包括科研試劑裝置及耗材和病毒載體的製備供應。
就CAR-T產品的特殊需要來看，其過程相對繁瑣且質控環節多，包括：單採白細胞及細胞清晰，富集T細胞並激活，基因傳遞/轉染，細胞培養，冷凍及運輸，最終輸回患者體內。這需用到血細胞分離淘洗機等多種裝置、試劑及耗材。
目前，這些關鍵裝置及試劑供應商多來自跨國公司，如GE、德國美天旎、賽默飛世爾等。儘管國內也有相應裝置、試劑生產商，其價格有些僅為進口產品的1/10，但要保證製備出的CAR-T細胞安全且有效，國內研發企業大多會選擇採購進口產品，這構成了CAR-T細胞生產過程很大的一部分成本。
另外，遞送基因的病毒載體則是最終獲得CAR-T產品的關鍵組成部分，CAR-T的規模化生產，某種意義上可以說是其應用的病毒載體的規模化生產。
在這方面，藥企只有兩條路可以選擇，要麼自建生產體系，要麼外包給CDMO公司。顯然，大多數企業會選擇後者。畢竟，CAR-T細胞的生物製造工藝是其產業瓶頸，自動化和標準化處理將是該過程的高壁壘技術。
而形成規模化的CDMO企業無疑擁有更多優勢，最核心的是可以透過自動化生產、標準化製造慢病毒、質粒等方式降低成本。目前，已有不少企業看到了其中的機會，譬如金斯瑞、和元生物、派真生物等。
就在不久前，和元生物申報科創板也已獲受理，生物細胞治療CDMO也迎來了一個新的發展階段。
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不論如何，不同於一經上市便能迅速實現商業化的傳統化藥，細胞治療太特殊了，藥企若想勝出，不僅要爭奪藥物研發的領先優勢，更要設法解決後續商業化生產的各個環節中要面臨的問題等，而這也給CDMO賽道帶來了爆發式增長的機會。
