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2020年12月，美國國立衛生研究院（NIH）的研究者
首次
描述VEXAS綜合徵：空泡（
Vacuoles
）、E1酶（
E1Enzyme
）、X-連鎖（
X-Linked
）、自體炎症（
Autoinflammatory
）和體細胞（
Somatic
）。VEXAS綜合徵是一種起源不明的系統性自身炎症性疾病，目前患病率未知，但並不罕見。它是一種與X基因有關的疾病，因此多見於男性。
VEXAS綜合徵的尚缺少安全有效的治療藥物，預後較差。有學者建議，對患有全身炎症、血液系統疾病以及髓系和紅系前體細胞空泡化的成年患者檢測UBA1基因突變，以促進早期診斷並改善預後。
首次發現
NIH研究小組篩選了2560人的外顯子和基因組，其中1477人因未確診的複發性發熱、全身炎症或兩者兼有而被轉診；1083人因非典型、未分類疾病而被轉診。研究者發現25名男性的
UBA1基因
發生了體細胞突變，該基因與蛋白質的泛素化系統有關。這種變異具有多種功能（例如調節蛋白質更新，尤其是參與細胞週期、細胞凋亡和訊號轉導的蛋白質更新），可能解釋了VEXAS患者的臨床異質性。泛素化也參與非蛋白水解功能，如多蛋白複合物的組裝、細胞內訊號、炎症訊號和DNA修復。
流行病學
VEXAS綜合徵
主要見於男性
，女性可能受到未突變等位基因的保護。但也有報道發現極少數VEXAS綜合徵女性患者。這類女性患者為獲得性X染色體單體或X染色體的結構性缺失。VEXAS綜合徵的確診年齡範圍為
47~83歲
，這表明該病發病較晚或早期診斷不足。
臨床表現
VEXAS綜合徵患者通常表現為
全身炎症性疾病
，
伴不明原因的發熱，病變還會累及肺、面板、血管和關節等器官/系統
。大多數患者表現為結節性多動脈炎、複發性多軟骨炎等其他炎症性疾病的特徵性臨床體徵，而且VEXAS綜合徵患者出現血液系統病變的風險較高。在NIH研究的25名患者中觀察到以下表現：大細胞性貧血（96%）、靜脈血栓栓塞（44%）、骨髓增生異常綜合徵（MDS，24%），以及意義不明的多發性骨髓瘤或單克隆丙種球蛋白病（20%）。
VEXAS綜合徵患者中，
血清炎症標誌物水平升高
，包括腫瘤壞死因子、白細胞介素-8、白細胞介素-6、干擾素誘導蛋白-10、干擾素-γ和C反應蛋白。此外，VEXAS綜合徵患者還存在先天性免疫訊號通路的異常啟用。VEXAS綜合徵的早期識別與診斷較困難，對於伴有進行性血液學異常的難治性炎症性疾病患者，均應考慮VEXAS綜合徵的診斷。
治療進展
目前為止，
還沒有針對VEXAS綜合徵持續有效的治療方法
。患者通常需要大劑量糖皮質激素，預後較差。在NIH研究中，
40%
的患者在5年內死於疾病或治療相關併發症。根據對當前VEXAS綜合徵病理生理機制的理解，學界提出兩種治療策略：
靶向和根除UBA1突變細胞以及阻斷炎症級聯反應
。
1.糖皮質激素
大劑量糖皮質激素是唯一能暫時有效緩解嚴重炎症的藥物
，但臨床應用存在較大侷限。糖皮質激素可有效改善患者全身炎症表現，但幾乎完全
依賴於大劑量的持續治療
。大劑量糖皮質激素的持續使用會導致嚴重的不良事件，主要是感染和心血管事件。而減低劑量的糖皮質激素對炎症症狀控制不佳，甚至導致病情發作。
2.阿扎胞苷
阿扎胞苷（azacitidine）是一種胞嘧啶核苷類似物，廣泛用於治療MDS。一項納入11例確診VEXAS綜合徵的MDS患者的研究顯示，阿扎胞苷治療有效率達
46%
。阿扎胞苷與改善炎症症狀的相關性及機制尚未明確，但現有資料提示阿扎胞苷可用於治療VEXAS綜合徵，尤其是同時伴隨DNMT3A突變的病例。
3.JAK抑制劑
JAK抑制劑對全身炎症性疾病的某些表現有效，尤其是
面板受累
。1例VEXAS綜合徵患者應用阿扎胞苷後，使用蘆可替尼作為單藥治療，觀察到面板病變顯著消退，而激素劑量未增加，這提示JAK抑制劑可能有效。
4.生物製劑
VEXAS綜合徵患者編碼IL‑6的基因表達上調，提示阻斷IL‑6通路的靶向治療可能是一種有效的治療手段。然而，迄今為止還沒有IL-6抑制劑託珠單抗治療VEXAS綜合徵臨床過程的詳細報道。阿那白滯素是一種IL‑1受體拮抗劑，有助於降低炎症反應的發生和緩解疼痛，但其治療VEXAS綜合徵療效未明。一項研究的12例VEXAS綜合徵患者經阿那白滯素治療後，2例患者病情穩定達1。5~2年，1例患者療效不明顯，4例患者皮下注射部位出現嚴重區域性反應。
5.其他治療
甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯、秋水仙鹼、硫唑嘌呤、環孢素和他克莫司等免疫抑制劑也可用於治療VEXAS綜合徵，但大多數治療僅暫時有效，而且缺少有關療效的臨床資料支援。此外，有報道稱，使用造血幹細胞移植（HSCT）治療VEXAS綜合徵。
參考文獻：
1。ave You Heard of VEXAS Syndrome？ - Medscape - Dec 09， 2022。
2。張越，王化泉。 VEXAS綜合徵的研究進展［J］。 中華醫學雜誌，2022，102（36）：2895-2898。 DOI：10。3760/cma。j。cn112137-20220305-00464。
