《新唐書》記載：“（竇懷貞）性諂詐，善諧結權貴，宦者用事，尤所畏奉，或見無須者，誤為之禮。”
竇懷貞出生於顯赫家庭，父親竇德玄在唐高宗李治期間擔任左相，為官廉潔公正，受人愛戴，竇懷貞年輕時候不好玩樂，衣著樸素，仕途順利，常受人稱讚，歷任越州都督、揚州大都督府長史，也曾以清廉幹練著稱。
然而當竇懷貞的官越做越大，竇懷貞為了權勢開始懂得諂媚，神龍二年，韋皇后和安樂公主幹政，竇懷貞為奉承韋皇后，改名從一，以避韋皇后之父韋玄貞的名諱，當時朝廷宦官勢大，竇懷貞左右逢源，認為沒有長鬍須的就是宦官。
景龍二年，除夕夜裡，唐中宗與群臣把酒言歡，為羞辱竇懷貞，就對他說：“朕聽聞你夫人去世已久，今日特意為你選位貌美夫人。”竇懷貞聽後連忙跪下叩謝隆恩，然後走出一個披著紅蓋頭，拿宮扇的新娘子。
宮扇擋住了新娘子的面容，讓竇懷貞心生好奇新娘子究竟長什麼模樣，忍不住就要掀開新娘子的紅蓋頭，唐中宗笑著打趣道：“愛卿這麼急躁可不行，如今大臣們都在，不如賦首《卻扇詩》。”竇懷貞不敢違令，也就做了首詩。
新娘子移開宮扇，竇懷貞掀開新娘子的紅蓋頭，卻錯愕了，原來皇帝將50歲的皇后乳母王氏賜給了他，唐中宗見竇懷貞驚詫不已，就捧腹大笑，竇懷貞突然激動得大喊萬歲，拜下叩謝，笑著說：“臣甚是滿意。”
景雲元年（710年），唐隆政變，韋皇后、安樂公主等人被誅殺，竇懷貞見勢不妙，就親手將妻子殺害以示清白，攀附相王李旦，李旦繼位後為唐睿宗，並不信任竇懷貞的為人，將竇懷貞貶為司馬，後又改長史，恢復原名。
但竇懷貞並沒有因此一落千丈，他利用一切辦法再次回到朝廷，被貶次年就被召回，當時太平公主幹政，竇懷貞就依附太平公主，每次退朝後都要向太平公主請安，官至宰輔，竇懷貞為官並不考慮輔佐君王，一心只想取悅權勢大的人。
712年，唐睿宗禪位於李隆基，李隆基登基為唐玄宗，次年權傾朝野的太平公主起兵作亂，被唐玄宗得知，斬殺不少心懷異心的謀反臣子，竇懷貞因參與謀反，逃到了山溝中，最終自縊而死，因為竇懷貞臭名昭著，唐玄宗又將他改為毒姓。
