1645年（南明隆武元年）七月，南明隆武政權此時名義上仍然保有福建、江西、兩廣、湖廣、貴州、雲南等七省之地，隆武帝將行在設在福州改為福京，躊躇滿志的隆武帝朱聿鍵欲讓福建實權人物鄭芝龍兄弟率軍西進，援助江西建昌被圍明軍，並籍此打通與湖廣的戰略通道，跋扈日久的鄭芝龍兄弟為保實力並未積極響應，隆武帝對此憤怒不已但卻無能為力，首席大學士黃道周見無將可用憤而自請領兵出師，在利用其自身聲望並親筆書法募集了三千多士卒後出師江西，此時施琅還未改名，仍叫施郎，在黃道周此時在大學士黃道周軍中充作偏裨，相比從未有戰陣經驗只憑一腔熱血的黃道周，施琅已經算是久經沙場的老手。
憑藉長久的軍事經驗施琅斷定這支軍隊無法同南下的清軍匹敵，便建議黃道周遣散隊伍，帶領小股部隊走小路進入江西贛州地區，然後利用其首席大學士的名義調遣周邊及湖廣地區將領的軍隊前來會師夾攻清軍，此計雖然看似冒險，但已是無奈中的上策，固執己見不懂變通的黃道周直接回絕了施琅的建議，不願枉死的施琅直接回到福建，十二月，黃道周不出意料地兵敗被俘。
黃道周
1646年九月，鄭芝龍投降清朝而福州就此被佔，鄭氏集團第一時間跟隨鄭芝龍降清的就有十一萬三千多人，總兵施郎作為其中一員第一次投入清軍陣營。隨後跟隨武毅伯施福所率的五千兵馬作為清軍李成棟、佟養甲軍前鋒進入廣東“鎮壓”抗清勢力，投身新朝的施福等人儘管不遺餘力地為清軍鞍前馬後地摧城拔寨，但清軍與生育來的對南方兵將的歧視抹去了他們的沙場功績，李成棟甚至在奏疏中汙衊施琅等人的福建兵馬“脆弱不堪，無資戰守”，一度面臨被“剿滅”和解散的命運。本想在新朝中用血汗博取功名的施琅等人對此只能隱忍不發，懷才不遇的感受反而愈加強烈。
李成棟
命運弄人的是，1648年（順治五年）經歷廣東及廣西軍民奮死抵抗後受了點影響的李成棟竟然反正歸附南明，投降沒兩年的施琅所部根據籍貫返回福建聽候鄭成功調遣，返閩途中施琅遭到李成棟部設伏差點命喪半途，最後日夜趕路才僥倖找到鄭成功才脫險。1650年苦於地盤狹小的鄭成功在施琅建議下以通好之名率軍抵達廈門，突然捕殺了鄭氏集團另一大將鄭聯併吞並其部隊，鄭成功勢力得以大大增強，直接改變了鄭芝龍降清後群龍無主各自為政的局面。
在廈門奪島戰鬥中施琅所部一度僅靠數十人奮戰，取勝後鄭成功論功行賞給與施琅二百兩白銀，其副將則升任總兵，對於施琅逐漸展現的傲慢已經開心心存芥蒂，忌憚其做大後無法節制，因此並未在日後獲得更大的軍權（曾在廣東時提議鄭成功注意主力西進後後方兵力單薄，鄭成功並未聽進反而解除了他的兵權，顧廈門奪島中所部人數不多），作為明清之際一位具有相當才幹的優秀將領，施琅也未能得以一展抱負，在南明政權麾下始終鬱郁不得志。
鄭成功
對於自己功勞未獲得認可，施琅滿腹牢騷，一度想到出家為僧，並以此為藉口試探鄭成功，但並不為其所動，甚至鄭成功讓其自行募兵，升官無望的施琅直接剃頭示威，從此不再參見鄭成功。導致雙方最終由漸行漸遠到決裂的事件是“曾德事件”，曾德原為鄭芝龍麾下將領鄭彩部將，鄭芝龍降清後曾德後又在施琅麾下受節制，但兩人關係並不融洽，施琅因言獲罪被鄭成功解除兵權後曾德利用往日關係脫離施琅改投鄭成功營中充當親隨，施琅知道後極為憤慨，立即派人捉回曾德並下令處死，鄭成功“馳令勿殺”但施琅仍然命人立即處死曾德，雙方就此裂痕加深無法挽回。
對於施琅抗命擅殺舊將的行為鄭成功極為憤怒，認為他這是謀反舉動，派人包圍了施琅府宅並拘捕施琅父子三人，命不該死的施琅竟然在一些親信及當地居民幫助下神鬼未覺地逃出鄭氏地盤來到清軍轄區，訊息傳出後鄭成功直接處死了施琅之弟施顯，施琅之父施大宣。
得知父親與弟弟被處死後施琅義無反顧地再次投奔清朝，至此與鄭氏結下死結，也為日後施琅在東南沿海為清朝立下汗馬功勞埋下伏筆，作為一個將領，他是由相當不錯的才幹，但同時性格上恃才傲物的特點也導致了他得意時意氣風發，失意時出言發洩，這樣的人物往往需要一個駕馭人才的高手才能揚長避短髮揮其全部光芒，而不論李成棟還是鄭成功，作為地方大員往往有格局上的狹隘，或出於自私自利或受阻於全域性觀念，往往無法讓施琅這樣的人盡善，最後也是康熙皇帝的恩威並施很好地收服了這匹特立獨行的烈馬，臺海日後的歷史結局也是由這段個人恩怨不斷髮酵而 導致，這也是很多意想不到的。
