建安24年，孫權派遣呂蒙襲取荊州，關羽敗走麥城，突圍至臨沮被呂蒙擒殺，自此一戰，讓蜀漢損失慘重，不僅失去了戰略要地荊州，還折損關羽等多名將領。使得蜀國的整個局勢急轉直下，先前諸葛亮所規劃的“跨越荊、益，分兵北上，統一天下”的戰略宏圖徹底化為泡影。呂蒙剛殺關羽不久，呂蒙緊接著也死了，看起來似乎存在著一種什麼關係似的。
一種說法，《三國演義》中記載，孫權讓呂蒙偷襲荊州，並囑咐事成之後不要殺害關羽，但呂蒙因為好大喜功，並且對關羽早就恨之入骨，所以乘勝追擊，孫權害怕有失，又遣陸遜親自責令呂蒙勿殺關羽，只可惜遲了一步，關羽死後劉備義憤填膺，發誓與東吳不共戴天，擇取時日攻伐東吳，孫權因害怕殃及東吳，在慶功宴上，下毒殺害了呂蒙。做樣子給蜀漢劉備看。
還有一種說法，呂蒙大膽的性格是他偷襲關羽的關鍵因素。儘管事情的變數可能很大，但他毫不畏懼，大膽地進行了投機。但是呂蒙的身體卻有點受不了了，他強忍著病痛帶領部隊佔領荊州，儘管成功殺死了關羽，但他也因此累倒了，再也起不來。所以呂蒙不顧身體後果偷襲荊州，戰鬥的結果是如他所願的，但他也因此失去了自己的生命。這或許是得不償失，但也或許呂蒙得到了荊州，他也不管那麼多了。
最後一種則是經過專家推測論證最有可能性的一種，那就是呂蒙很可能是死於一場大瘟疫的，在建安二十四年的時候，有史料曾詳細記載過，發生了一場大瘟疫，甘寧和孫皎等大將都因此而死，所以呂蒙也很可能因為這場大瘟疫而死去。我認為最有可能的，呂蒙就是死於瘟疫，既有相關史書的明確記載又有相關人物的同時死亡，這個證據確實很有說服力的。但是事實上呂蒙到底因何而死？到現在還沒有一個統一的定論，我們只有好好的去研究這些史實資料，探索研究事實真相。
