元朝末年，統治者極度殘酷剝削的民眾，導致群雄並起，天下大亂。而其中的陳友諒、張士誠等梟雄都是朱元璋奪取天下的敵人，但真正能讓其忌憚的敵人，只有以下兩位。
陳友諒是朱元璋遇到的第一個的勁敵，其實力遠非朱元璋可比。起初，朱元璋非常懼怕陳友諒，一是忌憚其兵力，而是怕他跟張士誠聯合。
但是，劉伯溫的一番話打消了朱元璋疑慮，並依其建議，屢次大敗陳友諒。不過，朱元璋曾險些命喪陳友諒部下之手，幸虧其手下韓誠捨身相救，才沒有壯志未酬、身先死。
陳友諒死後，朱元璋感嘆：友諒既死，天下不難定也。元朝大將王保保是朱元璋遇到的另一個勁敵。王保保原名擴廓帖木兒，元朝最後的大將，曾屢次大敗朱元璋的軍隊，後來被徐達擊敗。
元朝被朱元璋推翻之後，王保保繼續為北元效力，抵抗明朝軍隊的圍剿。洪武五年，朱元璋決心一口氣吃掉北元，於是派徐達、李文忠、馮勝率領三路15萬大軍北伐。
但是，朱元璋的企圖被王保保識破，王保保用誘敵之計將明軍逐漸引入其縱深，使得明軍慘敗，死傷慘重。此役之後，明朝很久沒有出兵北伐，史稱“自是明兵希出塞矣”。
得不到的永遠是最好的，朱元璋雖然忌憚王保保，卻非常欣賞王保保，屢次招降不成，贊其為“天下第一奇男子”，而且還將其與曹操相提並論。
