世界盃預選賽南美區的較量繼續進行，已經提前出線的阿根廷隊在主場對陣委內瑞拉隊，梅西在這場比賽首發出場。經過全場的較量，阿根廷贏下比賽，比分是3-0，梅西打入1球，創造3大紀錄，世預賽積分榜上，阿根廷依然落後巴西4分。
開場後，阿根廷的控球優勢非常大，基本上圍攻對手的節奏，委內瑞拉只能利用反擊製造機會。比賽第33分鐘，阿根廷發動進攻，梅西送出直塞，一下子穿越對手4人防線，可惜科雷亞的射門被擋出。
比賽第39分鐘，阿根廷打破場上僵局，接到德保羅傳中後，岡薩雷斯在門前推射破門，1-0，阿根廷取得領先，雖然梅西在後點包抄，但是隊友搶先一步將球打進。上半場比賽，阿根廷的優勢非常明顯，取得了74%的控球率，射門次數是8次，對方只有1次，委內瑞拉半場沒有射正，控球率只有26%。
第53分鐘，阿根廷獲得一個禁區外任意球機會，梅西主罰，一腳射門繞過人牆，可惜角度一般，委內瑞拉門將拿到球。第61分鐘，阿根廷球員在左路傳中到門前，阿利斯特在門前包抄射門打高，這讓他捂臉遺憾。第64分鐘，梅西再度送出妙傳，科雷亞在禁區內獲得機會，可惜射門太過猶豫，導致對手完成搶斷，浪費了梅西的傳球。
第68分鐘，梅西送出任意球傳中，委內瑞拉後衛解圍出來。比賽進行到69分鐘的時候，委內瑞拉球員飛鏟梅西，導致阿根廷核心滿地打滾了三圈，然後梅西痛苦倒在地上，長時間沒有起身。幸運的是，梅西沒有大礙，否則的話，阿根廷主帥安排梅西首發出場，肯定會遭遇質疑，要知道，阿根廷已經鎖定出線資格，按理說不應該讓梅西在場上如此拼命。
第78分鐘，阿根廷反擊，迪瑪利亞獲得單刀機會，然後面對門將世界波挑射破門，非常精彩，看到隊友破門，梅西也笑了。第82分鐘，接到迪瑪利亞的妙傳後，梅西在禁區內沒有打正，但是對方門將撲錯方向，皮球還是進入球門，比分變為了3-0。
這是梅西第28個世預賽進球，第47次在正式比賽為阿根廷破門，算上友誼賽，這是他國家隊生涯第81球，都是紀錄。最終，阿根廷取得勝利。
