2021澳網公開賽繼續男單1/4決賽的爭奪，賽會4號種子梅德韋傑夫對陣賽會7號種子盧布列夫。25歲的梅德韋傑夫現男單世界排名第四，這是他首次打進澳網男單8強。23歲的盧布列夫現男單世界排名第八，這是他第4次打進大滿貫賽事男單8強，也是首次打進澳網男單8強。
比賽開始，前五局雙方各自保發，第6局，梅德韋傑夫錯失1個破發點後，憑藉對手失誤，率先破發。不過，第7局，盧布列夫浪費1個破發點後，憑藉對手雙誤，完成回破。此後四局雙方各自保發，梅德韋傑夫在第12局，憑藉對手的3個失誤，拿下破發勝盤局，以7-5先下一盤。
第二盤，前七局雙方各自保發，第8局，梅德韋傑夫錯失1個破發點，憑藉對手失誤率先破發，隨後又憑藉對手的3個失誤和1記Ace，拿下發球勝盤局，以6-3再勝一盤。第三盤，梅德韋傑夫繼續良好表現，不斷取得破發。第4局，他錯失1個局點後保發成功，取得了4-0的領先。此後雙方各自保發，梅德韋傑夫以6-2再勝一盤，大比分3-0橫掃晉級半決賽。
另外一場1/4決賽中，賽會2號種子、男單現世界排名第二納達爾對陣賽會5號種子、希臘小將西西帕斯。值得注意的是，這是34歲的納達爾第13次晉級澳網男單8強，本屆比賽，他在前四輪全部以3-0橫掃，創造了大滿貫連贏33盤的個人新紀錄。而22歲的西西帕斯現男單世界排名第六，他在澳網上的最佳戰績是2019年打進半決賽。
比賽開始，前七局雙方各自保發，第8局，納達爾利用對手的連續3個正手失誤，率先破發。隨後，他再次憑藉對手的連續3個失誤，拿下發球勝盤局，以6-3先勝一盤。第二盤，納達爾在第1局轟出連續3記制勝分，率先破發。此後三局雙方各自保發。第6局，納達爾憑藉對手連續4個失誤，成功保發，取得了5-1的領先。雙方各自保發後，納達爾以6-2再勝一盤。
對於納達爾而言，大比分2-0取得領先，距離勝利近在咫尺了，但是隨後的比賽卻出現了驚天大逆轉。第三盤，雙方都未能破發，6-6進入決勝局。搶七中，納達爾雖然以1記反手製勝分挽救1個盤點，但他的反手非受迫性失誤，還是葬送了這一盤，以6-7（4-7）告負。
第四盤，前八局雙方各自保發，第九局，西西帕斯挽救3個局點，憑藉納達爾連續3個正手非受迫性失誤，率先破發。在順利拿下發球勝盤局後，西西帕斯以6-4再扳一盤。雙方大比分2-2進入決勝盤。
決勝盤中，前十局雙方各自保發，第十一局，西西帕斯憑藉納達爾的4個非受迫性失誤，完成破發。第十二局，納達爾挽救了2個賽點，浪費了1個破發點，但西西帕斯仍然憑藉1記反手製勝分，拿下發球勝賽局，以7-5再勝一盤，大比分3-2逆轉晉級半決賽。
西西帕斯在兩盤落後的情況下，完成了大逆轉，最終用時4小時5分鐘以3-6、2-6、7-6（4）、6-4、7-5戰勝了納達爾，第3次闖進大滿貫賽事的四強。戰勝納達爾闖進澳網四強後，西西帕斯成為了第二位在大滿貫賽場兩盤落後的情況下逆轉戰勝納達爾的球員。此前，納達爾在大滿貫先下兩盤後的戰績為224勝1負，唯一的一場失敗是2015年美網不敵弗格尼尼。
