Sayer JA。 Progress in Understanding the Genetics of Calcium-Containing Nephrolithiasis。 J Am Soc Nephrol。 2017 Mar；28（3）：748-759。 doi： 10。1681/ASN。2016050576。 Epub 2016 Dec 8。 PMID： 27932479； PMCID： PMC5328168。
含鈣腎結石遺傳學研究進展
腎結石病是一種常見的疾病，給全球衛生保健系統帶來巨大負擔。鈣基結石約佔腎結石病的 75%，這些結石的發病率正在增加，這表明環境和飲食因素正在根據先前存在的遺傳背景起作用。結石病的家族性質和顯著的遺傳性是已知的，最近的遺傳學研究已經成功地確定了可能參與腎結石形成的基因。透過使用高通量測序技術，腎結石病單基因病因的檢測變得更加可行，也促進了結石病新的單基因病因的發現。然而，大多數鈣結石形成劑仍為未確定的基因型。全基因組關聯研究和候選基因研究涉及一系列參與腎小管處理成石底物（如鈣、草酸鹽和磷酸鹽）以及結晶抑制劑（如檸檬酸鹽和鎂）的基因。此外，結石形成者腎組織的表達譜提供了一種探索疾病途徑的新方法。正在測試新的動物模型，以探索這些最近發現的機制和治療干預措施，希望這將提供轉化見解，以阻止腎結石發病率的增加。
腎結石很常見；在美國，結石病的總體終生風險為8。8%。
1
腎結石可能與兩種代謝綜合徵有關
2
和斷續器
3
並給衛生服務帶來巨大負擔。大多數結石含鈣，約佔所有結石的75%。先前在雙胞胎和腎結石家族中的研究已經證實了腎結石風險的遺傳性。
4
，
5
多種遺傳和環境因素很可能誘發腎結石疾病的風險。有趣的是，全球兒童和成人中腎結石的發病率都在增加。
1
，
6
–
8
這種增加與一系列環境影響有關，包括飲食變化，如高動物蛋白和高鈉攝入量。
9
，
10
此外，由於女性結石率上升，男性結石疾病與女性相比的傳統模式正在縮小。
11
在這裡，我們將討論鈣結石病的基本方面，並回顧目前在已知代謝危險因素的背景下對鈣結石病的單基因和複雜疾病原因的理解。瞭解這些分子參與者，以及腎結石疾病的新動物模型，將有助於確定潛在的疾病機制和潛在的新療法。
鈣結石病及其非遺傳因素的基礎知識
含鈣腎結石是最常見的腎結石型別。一系列全身性病因可能誘發鈣結石形成，包括炎症性腸病、原發性甲狀旁腺功能亢進和腎小管性酸中毒。然而，在大多數人中，這些是不存在的。相反，尿液中的代謝因素（最常見的是高鈣尿症）會導致結石形成環境。證據指出草酸鈣結石在由間質性磷灰石沉積物製成的腎的錨定部位形成，稱為Randall斑塊。
12
，
13
然而，在鈣鹽尿過飽和的條件下，結石的形成可能來自Bellini導管尖端和髓質內收集管內的晶體沉積物。
14
結石形成的最明顯的環境危險因素是低液體攝入量引起的脫水，其他危險因素包括高膳食動物蛋白和鈉。單基因形式的腎結石很少見，但他們的研究提供了了解潛在病理生理學和開發新療法的機會。
單基因腎結石疾病的研究
如上所述，特發性鈣腎結石的病因很可能是涉及基因和環境因素的複雜相互作用的結果，然而，越來越多的單基因原因（
表 1
），其中許多可以在童年時期出現，提供了一些重要的見解。最常見的腎結石型別是草酸鈣，潛在的代謝因素（如高鈣尿症、高草酸尿症和枸櫞酸尿症）可能指向特定病因。
高草酸尿可能是由於原發性高草酸尿症（PH，1型，2型和3型）的罕見單基因疾病，或者更常見的是由於腸道高草酸尿症
17
（
圖 1
）或特發性高草酸尿症。PH的分子遺傳學及其相關表型最近已被審查和更新。
18
PH包括一組罕見的常染色體隱性遺傳疾病（患病率為1：58，000），導致草酸鹽過度產生並導致高草酸尿症，導致腎結石和腎鈣質沉著症。隨後的 CKD 導致系統性草酸中毒。PH的三種已知遺傳原因（
AGXT
，
GRHPR
和
HOGA1
）最近與屬於罕見腎結石聯盟PH登記處的335名患者的佇列中的表型相關。出現症狀的中位年齡非常早，為5。2歲。
18
圖 1。
草酸鹽代謝和腸腎小管草酸鹽轉運模型。（A）膳食草酸鹽在80至130mg / d之間，其中5%-15%
透過
腸陰離子交換劑吸收（B）。腸道內的草酸鹽與鈣結合，
並透過
糞便排出。低鈣飲食增加腸道草酸鹽的吸收。草酸鹽降解細菌，如
草酸甲膈基因
，在防止草酸鹽過度吸收方面發揮作用。吸收不良綜合徵可能導致缺乏這種細菌並促進草酸鹽的過度吸收。草酸鹽的內源性產生髮生在肝臟內（15-45mg / d）。繼發於
AGXT
、
GRHPR
或
HOGA1
突變的常染色體隱性遺傳性 PH 可導致系統性草酸病（內源性產生 >100 mg/d）和高草酸尿症。圖由霍普
等人
修改而成。（B）一種提出的小腸上皮細胞轉運蛋白模型突出了草酸鹽轉運/交換中的分子參與者。頂端草酸鹽轉運蛋白包括陰離子交換劑SLC26A6（PAT1）和SLC26A3（DRA），它們分別介導草酸鹽的分泌和攝取。硫酸根陰離子轉運蛋白（SAT1，SLC26A1）位於基底外側膜上，並允許硫酸鹽再吸收以換取陰離子（包括Cl
−
， 六氯甲烷化物
−
、草酸鹽和 SO
4
2−
）。
Slc26a6
（Pat1） 的小鼠敲除模型導致草酸鹽分泌減少和重吸收的總體淨增加，從而增加了過濾的草酸鹽負荷並誘發草酸鈣沉澱。Slc26a3（DRA）敲除小鼠表現出草酸鹽吸收減少和尿草酸鹽水平降低（而人
SLC26A3
突變引起先天性氯化物腹瀉）。
Slc26a1 （Sat1
） 的小鼠敲除導致草酸鹽腸道分泌減少，導致高草酸血癥和高草酸尿。人
SLC26A1
突變透過假定的類似機制導致腎結石。（C）草酸鹽被腎小球自由過濾。SLC26A6位於近端小管的頂端膜上，並與NaDC-1（鈉依賴性二羧酸共轉運蛋白（由
SLC13A2
編碼））形成複合物。SLC26A6抑制NADC-1，因此當它主動將草酸鹽輸送到濾液中時，檸檬酸鹽的吸收減少。此外，頂端SLC26A6將氯化物交換成其他陰離子（包括Cl
−
， 六氯甲烷化物
−
，以及
4
2−
），因此允許草酸鹽和硫酸鹽回收。SLC26A1 （SAT1） 定位於基底外側膜。Slc26a1敲除小鼠是高氧草酸的（即使在沒有膳食草酸鹽的情況下），表明Slc26a1在減少尿草酸鹽分泌方面起作用。
AGXT
（PH1）的表型約佔該佇列的三分之二，是最嚴重的，ESRD年齡較早。
GRHPR
（PH2）突變（9%的佇列）是下一個嚴重的突變，其次是
HOGA1
（PH3）（佇列的11%）。有趣的是，
HOGA1
突變的患者出現得最早，但腎功能下降最慢。與PH1和PH2相比，該組的38名患者的腎鈣質沉著症較少，高草酸尿水平不太明顯。該組的ESRD水平較低，表型更良性，表明隨著年齡的增長，對HOGA水平的敏感性降低。
18
11%的具有PH臨床和生化診斷的家庭仍未解決。
18
代謝評估證實，PH1患者腎鈣質沉著症的發病率高，尿草酸鹽水平較高。尿羥乙酸鹽，L-甘油酸鹽和HOGA的升高可能不允許足夠的差異來確認PH亞型，並且分子遺傳分析被強調為確認診斷的最精確方法。
18
PH 的晚期表現可能發生，必須在考慮腎移植之前進行診斷。
19
透過對腎結石佇列的檢查，可以發現有關單基因結石病的其他資訊。以前認為僅佔所有腎結石的2%，
20
兩項遺傳學研究表明，單基因形式的腎結石病可能更常見。下一代測序允許對單基因腎結石中涉及的基因進行高通量分析。例如，在腎結石形成者的混合兒科（106）和成人（166）佇列中，40名患者（近15%）具有單基因原因。
21
然而，應該注意的是，這不是隨機選擇的人群，而是從專科中心和診所招募的患者，可能允許富集罕見結石病患者，因此可能高估了罕見單基因原因的貢獻。
22
在143名腎結石或腎鈣質沉著症患者的兒科佇列中，再次從專科診所招募，在24名患者中發現了單基因原因（16。8%）。
23
在常染色體隱性基因中發現了純合子和複合雜合子突變，包括
ATP6V1B1
、
ATP6V0A4
、
CLDN16
、
SLC3A1
、
CYP24A1
、
SLC12A1
和
AGXT
。雜合子變異在假定的顯性遺傳性疾病基因中進行了描述，包括
ADCY10
，
SLC4A1
，
SLC9A3R1
，
SLC34A1
和
VDR
。另一個警告是，在這項研究中，並非所有與結石相關的基因都有其作用機制、相關的正常生理學或與突變相關的表型。例如，
ADCY10
編碼碳酸氫鹽敏感的腺苷酸環化酶，該酶已被暗示，但尚未證實在常染色體顯性遺傳性吸收性高鈣尿症中起作用。
24
從其他罕見的單基因結石病症中也獲得了新的見解。編碼鈉依賴性磷酸鹽轉運蛋白 2c 的
SLC34A3
中的雙等位基因突變導致遺傳性低磷酸鹽血癥性佝僂病伴高鈣尿症。
25
雙等位基因
SLC34A3
突變患者也可能顯示高鈣尿、腎鈣質沉著症和腎結石，但沒有骨表型。有趣的是，雜合
子SLC34A3
攜帶者具有類似於特發性高鈣尿症的生化表型，並且可能不一定伴有骨病。Dasgupta
等人
研究了來自27個具有
SLC34A3突變的家庭的133
個個體的佇列。
26
16% 的雜合子攜帶者出現腎臟鈣化，尤其是血清磷酸鹽降低的攜帶者。這提醒人們，腎結石形成者的詳細生化表型可能指向潛在的分子遺傳學診斷，並且結石形成的家族模式遺傳永遠不應被忽視。此外，這些嚴格的單基因，特別是隱性疾病的概念可能必須部分重新定義，因為雜合性或二基因性也可能導致（較輕）表型，僅在其他環境或飲食觸發因素（例如液體攝入不良或陽光照射）時才出現。
毫不奇怪，參與維生素D途徑的基因與腎結石形成有關。
27
自從發現
CYP24A1
突變作為嬰兒特發性高鈣血癥的原因以來
28
該基因突變的表型譜已經擴大。成人鈣結石病患者可能表現為雙等位性
CYP24A1
突變，兒童期無症狀。
29
指向這種罕見的腎結石單基因病因的生化特徵是血清鈣升高或血清鈣水平升高和甲狀旁腺激素抑制。突變導致 25-羥基維生素 D-24-羥化酶功能喪失，25-羥基維生素 D 是一種作用於 24-羥基 25-羥基維生素 D（至 24，25-二羥基維生素 D）以及作用於 24-羥基 1，25-二羥基維生素 D（作用於 1，24，25-三羥基維生素 D 的關鍵酶）。腎結石表型可透過增加維生素 D 攝入量和陽光照射來顯示。
30
腎結石表型可見於單個雜合子突變以及雙側位改變。
31
，
32
重要的是，針對CYP450依賴性酶抑制的療法可用於控制1，25-二羥基維生素D水平，
33
儘管使用氟康唑等藥物進行長期治療可能不可行。
總之，這些來自單基因病例系列和腎結石形成佇列的結果表明，單基因結石疾病（
表 1
）必須以系統的方式進行篩選，以瞭解“特發性結石形成者”之間的遺傳負擔。仍然令人著迷的是，如果發生突變，導致含鈣結石的罕見單基因原因的基因（例如
ATP6V1B1
和
SLC34A1
）已被確定為攜帶結石形成的風險等位基因，在更廣泛的人群研究中，將在下面討論。
一種新型單基因草酸鈣結石病的鑑定
最近，對
SLC26A1
作為編碼硫酸鹽陰離子交換蛋白SAT1的高草酸尿症候選基因的興趣已經增長。小鼠模型（
星期六1
−/−
）顯示繼發於高草酸尿症的腎小管和膀胱中肝毒性和結石形成的表型。
34
SAT1是一種上皮轉運蛋白，在腎臟（在腎近端腎小管上皮細胞和集合管的基底外側膜處），肝臟（肝細胞的正弦膜）和腸（
圖 1
），其中它充當硫酸鹽交換劑，允許草酸鹽分泌。
34
–
36
最近報道了
SLC26A1
中的變體對人草酸鈣形成的貢獻。在一項試點研究中，Dawson
等人
研究了13名複發性草酸鈣結石形成的患者。在一名重度腎鈣質沉著患者中發現了一種罕見的雜合變異體 p。M132T，但未進行分離分析和對其他家庭成員的研究。這個誘人的故事為348名腎結石或腎鈣質沉著症患者的更大規模的候選方法奠定了基礎，其中30種遺傳原因以前被排除在外。
37
在一名來自馬其頓的患者中，5歲時出現草酸鈣結石，並確診為高草酸尿症，在
SLC26A1
中發現了複合雜合子突變。在第二名患者中，來自親緣父母，在
SLC26A1
中鑑定出單個純合子變異，但草酸鹽的24小時尿液正常。功能研究證實了轉染HEK293T細胞中陰離子交換的缺陷。
37
這些結果表明
，SLC26A1
是自體隱性草酸鈣結石病的一種新的遺傳原因，在腸道和腎小管草酸鹽轉運（
圖 1
）。然而，目前尚不清楚除草酸鈣結石形成外，哪種特定的代謝表型有助於臨床醫生識別這些患者。不幸的是，相關基因
SLC26A6
未被納入該候選基因篩選，儘管最近有證據表明
Slc26a6-空
小鼠具有高草酸尿症和草酸鈣尿石症。
38
最近，一項將來自中國的225種草酸鈣結石形成劑與201種健康對照組進行比較的篩查表明，
SLC26A6
在人類腎結石疾病中的一種錯義變異。
39
發現疾病組13例患者和對照組2例患者具有雜合變異p。G539R。相比之下，在排除了
AGXT
和
GRHPR
突變的8名高草酸尿症患者中，
SLC26A6
的變異沒有被發現是重要的遺傳因素。
40
複雜疾病和全基因組遺傳研究和候選基因分析的結果
特發性含鈣結石的遺傳性之前已經詳細討論過。
20
家族聚類、病例對照研究和統計建模都強烈指向腎結石病的遺傳成分（高達個體風險的一半）。事實上，大約35%的石質成型者有受影響的家庭成員。
41
–
43
透過使用允許進行大規模遺傳研究的現代技術，我們對這種形成含鈣腎結石的遺傳傾向的理解已經取得了一些進展。以前透過全基因組關聯研究（GWAS）鑑定的與鈣腎結石相關的基因包括
SLC34A3
，
44
中國註冊航空器14
，
45
SLC34A1
，
AQP1
， 大千萬國集團，
46
和
聯魔
47
（
表 1
）。最近，Oddsson
等人
使用冰島人的全基因組測序資料進行了GWAS，
48
結石患病率高的人群。
49
這種方法的樣本量為5419名患者，導致鑑定出與
ALPL
中的腎結石相關的內源性序列變異（rs1256328）（編碼鹼性磷酸酶同工酶），並建議與
CASR
（編碼鈣感測受體）相關聯，CASR是腎結石形成的已知候選基因。
50
此外，
SLC34A1
（編碼鈉依賴性磷酸鹽共轉運蛋白2型）和
TRPV5
（編碼瞬時受體電位陽離子通道V5，別名上皮鈣通道1）中的錯義變異也與複發性腎結石有關。
48
ALPL
是結石病的一個有趣的候選基因。內源性風險等位基因與血清ALP水平升高有關。此外，還檢測到與低血清ALP相關的保護性錯義等位基因（rs149344982）。
48
ALPL
在腎臟的近端小管中表達，在那裡它的作用是水解焦磷酸鹽，一種結石形成的抑制劑，
51
遊離磷酸鹽。因此，腎結石風險似乎是腎小管焦磷酸鹽和磷酸鹽產生之間的平衡。
ALPL
中的雙烯型神經功能喪失突變可引起低磷血癥綜合徵，可能表現為嬰兒高鈣血癥、高鈣尿症和腎鈣質沉著症，並與低 1，25-二羥基維生素 D 水平相關。
52
ALPL
在骨形成中也起著至關重要的作用，成骨細胞上的膜相關ALPL對於骨礦化至關重要。骨吸收和骨礦化的不平衡會增加腎臟鈣化的風險。
SLC34A1
中相關且預測為功能失調的變體，編碼一種鈉/磷酸共轉運蛋白，由Oddsson發現
48
還提示腎小管腔磷酸鹽水平與腎結石風險有關。
SLC34A1
的罕見變異可見於低磷血癥性腎結石/骨質疏鬆症患者（線上孟德爾遺傳在男性：612286）
53
SLC34A1
中的常染色體隱性突變已在嬰兒高鈣血癥和腎臟磷酸鹽消耗患者中被發現。雜合子親屬顯示腎鈣質沉著症和腎結石的發生率增加。
54
作為對GWAS研究的補充，候選基因方法已經確定了許多可能與鈣腎結石相關的基因的變異，其中一些已經在不同的人群中複製。這些包括
化學反應，
55
–
57
斷續器
，
58
，
59
斷續器
，
60
，
61
斷續器
，
62
，
63
和
普勞
。
64
，
65
令人驚訝的是，最近對40個可能影響尿鈣排洩的已知候選基因（包括
CASR
）的分析並沒有證實已知基因中的罕見變異在調節尿鈣排洩中的作用。
66
重要的是，在冰島GWAS中確定的
CLDN14
中的變體
45
在尿鈣水平低和高的受試者之間沒有差異。這些研究的綜合結果證實了腎結石遺傳學的複雜性和挑戰。
編碼真空 H（+）-
ATPaseB1
亞基的 ATP6V1B1 突變是腎結石和腎鈣質沉著症的一種罕見的單基因形式。雙烯型突變可導致常染色體隱性遺傳性遠端腎小管性酸中毒伴聽力損失，患者可能出現腎鈣質沉著症和腎結石。
67
在最近的一項基因型表型研究中，對555名結石登記患者進行了基因分型，發現
ATP6V1B1（p。E161K
）內的單核苷酸多型性（rs114234874），
68
這已被證明
在體外
具有功能重要性，儘管
在計算機預測中
該變體是良性多型性的。32名患者被確定為該變異的雜合子，並且在一定的飲食限制下和氯化銨負荷後，發現具有較高的尿pH值，並且傾向於磷酸鈣結石形成。因此，這種單核苷酸多型性，即使在雜合子狀態下，也可能帶來腎結石的風險。該變異在ExAC資料庫（http：//exac。broadinstitute。org/）中的頻率約為3%，因此該變異可能是一般人群中磷酸鈣結石風險的關鍵變數。
研究致病機制和高鈣尿症作為遺傳性狀
不同的途徑與特發性鈣結石形成有關
13
並且最近已經過審查。
69
，
70
這些假設包括以下假設：貝里尼導管內的尿液可能形成腔內晶體聚集體，從而允許磷酸鈣沉積，以及蘭德爾斑塊（由間質羥基磷灰石沉積物形成）可能允許尿草酸鈣沉澱。
13
，
71
這兩種機制都依賴於鈣鹽的尿過飽和，並且這些代謝風險因素背後的遺傳學已被證明是難以捉摸的。
特發性高鈣尿症最初由奧爾布賴特於1953年定義，其中22名腎結石患者在血清鈣水平正常和血清磷酸鹽水平低的背景下被證明具有高尿鈣水平。
72
這些患者似乎從腸道中高吸收鈣，並且腎小管對鈣的重吸收減少，導致鈣結石形成的代謝傾向。這種高鈣化結石形成的傾向是可遺傳的
73
但潛在的分子遺傳學仍然模糊不清。
74
事實上，特發性高鈣尿症仍然是與腎結石相關的最常見的代謝異常。
75
在定義高鈣尿症時必須小心，因為尿鈣排洩率是連續變數，其對結石形成的影響也可能是連續的。Curhan認為，尿鈣異常的特定截止值並不總是合適的，因為結石形成的風險隨著鈣排洩的增加而增加，即使在其“正常”範圍內也是如此。
76
同樣有趣的是，代謝危險因素（如高鈣尿症）與結石形成風險之間的關聯因年齡而異。
76
例如，在較年輕的佇列中，女性有更明顯的高鈣尿症，這在較老的佇列中不會持續存在。在對照人群中也經常注意到高於“正常”的鈣排洩。因此，在解釋涉及特發性高鈣尿酸結石成型劑的遺傳學和其他研究時，必須考慮這些細微差別，因為危險因素是一個連續變數，而不是二元的。
蘭德爾斑塊本身可能被視為結石形成的危險因素，儘管這仍然存在爭議。表面的蘭德爾斑塊區域已被證明與鈣排洩和結石形成率相關。
77
最近對人草酸鈣結石劑中Randall斑塊組織的全基因組表達譜分析顯示，多個基因的調節發生了變化，途徑分析涉及氧化應激，促炎，腎功能不全和腎小管離子轉運。
78
這些新穎的研究預示著蘭德爾斑塊和腎結石的分子靶向治療的開始。
腎結石的基因與環境
用於治療肥胖症的胃旁路手術是環境變化如何影響結石形成發生率的直接例子。
79
這個改變腸道解剖結構和微生物群的極端例子指出了腸道和腎臟與血清電解質維持之間的密切關係。腸道微生物組在確定泌尿化學中起著重要作用，未來理解腎結石疾病的策略將需要檢查宿主基因組及其與腸道菌群基因組（如
草酸桿菌甲裂基因）
的相互作用。
80
此外，飲食改變可能
透過
表觀遺傳機制調節基因表達。
81
因此，我們在全球範圍內看到的腎結石發病率的逐漸上升為某些腎結石表型提供了一個機會，可以在遺傳易感個體及其親屬中更容易（和理解）地揭示出來。
腎結石動物模型研究進展
腎結石形成的動物模型歷來依賴毒素（如乙二醇）來誘導腎道內的鈣化。純遺傳模型更難生成，但是有一些很好的例子可以證明最近的進展（
表 2
）。黑
腹果蠅
長期以來一直是黃皮尿的既定疾病模型，
果蠅
小管仍然是探索結晶遺傳學的模型系統。
82
事實上，在
果蠅
中操作黃嘌呤脫氫酶途徑最近將鋅作為礦化的驅動因素，然後使用鋅轉運敲低的遺傳模型證實了這一點。
83
在人腎活檢組織的Randall斑塊中也注意到鋅病灶，這暗示鋅在鈣化的開始中。
83
有幾個與腎結石疾病相關的基因在
果蠅
小管中富集。事實上，
SLC26A6
（編碼dPrestin）的
果蠅
同系物似乎具有保守的氯化物和草酸鹽交換功能，並且最近已被用於探索草酸鈣結晶的治療抑制劑。
84
這種基礎生物學研究可能在未來對人類結石病產生重要的轉化作用。
表 2。 鈣結晶和腎結石的動物模型及最新發現
動物模型
最新發現
參考
果蠅
腎小管內的鋅轉運與驅動礦化有關
83
果蠅
SLC26a5/6
的藥物操作以抑制草酸鹽轉運
84
斑馬 魚
trpm7
突變體的表型顯示骨骼發育缺陷併產生腎結石
85
小 鼠
星期六1
−/−
腔內草酸鈣結石形成模型
34
小 鼠
草酸鈣結石形成的
Slc26a6-零
模型
38
小 鼠
10
−/−
小鼠在Henle厚的上升環中出現組織特異性克勞丁10缺乏症時出現腎鈣質沉著症
91
小 鼠
斷續器5
−/−
小鼠表現出高鈣尿症和腸道對鈣的過度吸收
92
遺傳性高鈣尿大鼠
治療干預和泌尿生化變化
97
斑馬魚（
Danio rerio
）是研究腎臟發育的有用模型生物，然而，由於缺乏尿液濃縮
能力，斑馬魚體內不會出現腎結石。值得注意的是，表現出嚴重生長遲緩和骨骼缺陷的
trpm7
突變體早在受精後5天就出現了類似於發育中的腎小管腔內的腎結石的礦化沉積物，
85
這與血清中鈣和鎂水平的降低有關。
86
該缺陷指向斑馬魚
trpm7
在骨骼發育過程中鈣和鎂穩態中的作用。哺乳動物
TRPM7
編碼廣泛表達的陽離子通道，對鎂穩態至關重要
，
但與人類腎結石無關。
腎結石的小鼠遺傳模型出人意料地有限。
最近的一篇綜述強調了間質性鈣質沉著症的模型，例如缺乏
尿素
，
Opn
，
Npt2a
和
Nherf1的
小鼠。
這
星期六1
−/−
小鼠提供了草酸鈣結石形成的新模型，其中在腎皮質小管和膀胱的管腔中觀察到草酸鈣晶體，可用於篩選新療法。
34
鑑於現在已經在
Sat1
同源物
SLC26A1
中鑑定出人類突變，需要進一步探索針對該通道以防止高草酸尿症的療法，這種小鼠模型將促進這一點。在相關的遺傳模型中，
Slc26a6-
小鼠出現草酸鈣結石，繼發於腸道草酸鹽分泌缺陷，導致血漿草酸鹽水平升高和高草酸尿症。
38
鈣結石形成的另一種機制可能是由於枸櫞酸尿症，因為尿檸檬酸鹽透過抑制鈣結晶和沉澱來抑制結石的形成。有趣的是，最近發現SLC26A6與鄰近的檸檬酸鈉轉運蛋白NaDC1（
SLC13A2
）相互作用，位於近端小管的頂端膜（
圖 1
），並允許互惠調節。
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SLC26A6的破壞導致檸檬酸鹽的腎小管重吸收增加，隨後缺乏抑制性底物，以防止在相對較高的尿草酸鹽狀態下結石形成。
基於鈣和鎂的腎小管吸收增加，透過組織特異性敲除claudin-10（一種緊密連線蛋白）產生顯示腎鈣質沉著症的小鼠模型，該蛋白主要侷限於Henle的厚上鍊環，並參與調節細胞旁重吸收鈉和H
2
O。
91
與CLDN16，CLDN19和CLDN14一起，越來越多的證據表明完整的細胞旁離子攝取對於預防鈣結石形成的重要性。
TRPV5
編碼鈣選擇性瞬時受體電位通道，該電位通道在腎上皮細胞中表達。
斷續器5
−/−
小鼠表現出高鈣尿症和腸道對鈣的過度吸收，
透過
Trpv6上調介導。
92
斷續器5
−/−
小鼠還具有骨表型，皮質和小梁骨厚度減少，骨吸收受損，涉及破骨細胞功能的TRPV5。
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最近，已經描述了高鈣尿症的常染色體顯性小鼠模型（在
N
-乙基-
N
-亞硝基脲誘變程式後產生），其中
Trpv5
錯義等位基因p。S682P與腎高鈣尿症有關，涉及遠端捲曲小管中的異常鈣處理。
然而，人
TRPV5
的多型性與尿鈣排洩率無關
，
或該鈣通道中的功能缺陷
95
迄今為止，還沒有令人信服的致病性突變被描述。
遺傳性高鈣化結石形成大鼠模型現已進入其第95代近親繁殖，繼續提供有關鈣結石形成的資訊資料。這是一個高度相關的模型，用於考慮高鈣尿症和結石形成的潛在複雜遺傳學，因為它證明了疾病的多基因性質，概括了人類疾病的許多方面，並反映了人類骨礦物質疾病。遺傳性高鈣化結石形成大鼠表現出鈣轉運失調，伴有腸道對鈣的過度吸收，骨吸收增加，腎小管鈣重吸收減少，介導這些組織中維生素D受體表達的增加。
96
該模型允許探索飲食和藥物干預，如外源性維生素D補充劑，噻嗪類利尿劑，
96
和枸櫞酸鉀對疾病表型的影響。
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該特定模型背後的多基因遺傳變異尚未完全闡明，但至少已經鑑定出一個數量性狀位點（在1號染色體上）。
98
總結
腎結石形成的病理生理學是複雜的，但在許多情況下，證據強烈指出結石形成的遺傳易感性。鑑於這種遺傳性，現代基因組技術已經允許鑑定出越來越多的人類單基因結石疾病。然而，單基因結石病對腎結石形成者總人口的貢獻是有爭議的，必須透過更全面的臨床遺傳學研究來解決。GWAS和候選研究已經引導我們認識到腎小管鈣和磷酸鹽處理和結晶事件的複雜遺傳的重要性。高鈣尿症和高草酸尿症是結石形成的關鍵代謝危險因素，探索這一因素和其他危險因素的新基因和模型系統有望使新的治療方法成為可能。
