隨著腫瘤免疫學研究的不斷髮展，腫瘤免疫療法已成為繼手術、放療、化療之後的第四大腫瘤治療方式。其實患者手術切除的腫瘤組織中深藏著殺癌能力最強的一群免疫細胞——腫瘤浸潤淋巴細胞。
圖源攝圖網
科學家研究發現，在癌症的早期階段，免疫系統試圖動員一些特殊的淋巴細胞來攻擊腫瘤，這些淋巴細胞具有識別和攻擊腫瘤的能力，並可以深入腫瘤組織。科學家將其命名為腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）。
TILs療法，簡單點講就是將手術切除的腫瘤組織中的淋巴細胞分離純化，挑選出其中能特異性抗癌的淋巴細胞，擴增活化後回輸。這類療法擁有30多年的歷史，最早用於惡性黑色素瘤，近年來在宮頸癌、肺癌等多種實體瘤中都給出了不俗的資料。
最新進展！Lovance新型敲除PD-1基因的TIL細胞療法完成首例患者給藥
2022年10月10日，新興生物技術公司據Iovance Biotherapeutics宣佈，其利用TALEN®技術敲除TIL細胞PD-1基因的治療產品
IOV-4001
完成了首例患者給藥，並完成了安全觀察期。
該公司的腫瘤浸潤淋巴細胞（ TIL ）療法旨在治療先前治療的轉移性非小細胞肺癌 （NSCLC） 或晚期黑色素瘤。據無癌家園小編獲悉，今年3月份，FDA批准Iovance基因編輯TIL細胞治療IOV-4001臨床試驗申請（IND），應用於III期和IV期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。
Iovance 首席醫療官：弗里德里希·格拉夫·芬肯斯坦醫學博士
此次為第一例患者接種 IOV-4001 是重要的第一步，它為向有重大未滿足需求且治療選擇很少的實體瘤患者提供轉基因 TIL 療法提供概念驗證。我們期待著給下一位患者用藥。這項試驗還可能支援我們更廣泛的轉基因 Iovance TIL 療法平臺，以潛在地解決難以治療的實體瘤癌症。
為了敲除PD-1基因，IOV-4001授權使用了細胞基因療法公司Cellectis的基因編輯TALEN®基因編輯技術。IOV-4001的單基因修飾可能增強TIL機制的抗腫瘤活性，從而直接靶向殺傷腫瘤細胞
。
放眼整個行業，Lovance作為目前TILs細胞治療領域領頭羊，
早些時候已向FDA啟動遞交創新型療法LN-144(Lifileucel）滾動上市申請，用於治療PD-1/PD-L1治療後進展的晚期黑色素瘤，預計2022年底完成上市申請。如果順利獲批，lifileucel將成為首款TILs療法。
最新積極臨床資料公佈！抗實體瘤免疫療法Lifileucel有望儘快上市！
2022年9月10日，在召開的2022年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）會議上，Iovance宣佈其自體TILs細胞療法lifileucel，用於治療既往接受過抗 LAG3 抗體治療的晚期黑色素瘤的臨床研究。
13例既往接受過抗 LAG-3患者中，既往均至少接受過3次治療，採用
lifileucel治療後的客觀緩解率為38.5%，其中包括5例部分緩解（PR），且反應是持久的，60%的患者反應超過12個月。
而且其安全性與之前的報告一致。
截圖來自ESMO官網
在2022年5月26日，Lovance公司就曾報道了lifileucel的積極研究結果，在有87例患者的註冊性佇列4中，獨立審查委員會（IRC）使用的RECIST 1。1標準評估的
客觀緩解率（ORR）為29%
，其中
完全緩解3例，部分緩解22例。
此外，
中位緩解持續時間（DOR）為10.4個月，中位隨訪時間為23.5個月。
這些資料表明，一次性使用lifileucel治療可能會為大量預處理的患者提供有意義的益處。
1. 目前無癌家園有兩款TILs免疫細胞臨床試驗正在招募中，主要治療惡性實體腫瘤（包括非小細胞肺癌、食道癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、膽管癌）等癌種。
【其中一款TILs臨床試驗招募非小細胞肺癌、乳腺癌、宮頸癌患者，僅限山東省內患者】
若想參加請諮詢無癌家園醫學部，詳細評估病情。
2.但是臨床招募的條件較為嚴苛，對於經濟條件允許且想諮詢其他細胞療法（CAR-T、TCR-T、NK、CAR-NK、CTL等療法）的患者，同樣可將病理報告及治療經歷、出院小結等資料提交至無癌家園醫學部，詳細評估病情。
總體有效率翻倍！TILs療法顯著延長惡性腫瘤患者的生存期！
2022年ESMO大會上，來自荷蘭國家癌症中心的醫學專家也公佈了一項多中心3期隨機對照臨床試驗，納入組的168例晚期惡性黑色素瘤患者86%接受過PD-1抗體治療，且均治療失敗，被隨機分配到TIL（n=84）或Y藥（伊匹木單抗，n=84）組。
中位隨訪了33個月，結果顯示：
1. 總體有效率（RR）：TIL組為48.8%
；Y藥組為21。4%；
2. 完全緩解率
：
TIL組為20.2%
；Y藥組為7。1%；
3. 中位無進展生存期
：
TIL組為7.2個月
；Y藥組為3。1個月；
4. 中位總生存期
：
TIL組為25.8個月
；Y藥組為18。9個月；
5. 安全性：
基本相似，值得一提的是，
TIL組患者的健康相關生活質量評分較Y藥組更高。
這項多中心3期研究是TIL療法首次在實體瘤中進行的隨機試驗，該研究結果顯示，與Y藥相比，TIL治療晚期黑色素瘤顯著改善了中位無進展生存期，絕大多數是抗PD-1單抗難治性患者，TIL可能是這部分患者新的治療選擇。
75%的患者獲得完全緩解！國內學者小試牛刀，TILs療法療效驚豔！
2022年8月1日，我國醫學研究學者也採用TIL細胞療法輔助免疫治療區域性晚期宮頸癌患者。該研究納入27例接受同步放化療的患者，並透過微創手術取得了腫瘤組織，其中的20例患者可以獲得足夠多的TIL細胞，成功率為74。1%。
直到 2022 年 3 月 1 日的最後一次隨訪，
12例患者順利地接受了TIL細胞的回輸，
9例患者在同步放化療及TIL細胞回輸後實現了腫瘤完全緩解（有1個或更多腫瘤完全消退），完全緩解率為75%；疾病控制持續時間為9~22個月；療效維持時間最長的已經超過2年。
這項臨床試驗中2例腫瘤完全緩解患者的成功案例（患者19號和患者11號），
具體療效如圖所示：
量身定製，TILs療法精準殺滅腫瘤細胞
TILs療法相當於直接從戰場上拉回有戰鬥經驗的老兵，經過一輪“政治審查”和業務能力“大比拼”，把內奸、叛徒儘量剔除出去，留下戰鬥力最強的，提供補給，再重新送回戰場繼續戰鬥。
除了上述提到的黑色素瘤、宮頸癌外，TILs療法還在肺癌、乳腺癌、膽管癌、頭頸鱗狀細胞癌等實體瘤方面取得了顯著的療效！雖然這款新型的免疫療法暫未上市，但在全球範圍內開展了多項針對各類實體腫瘤（非小細胞肺癌，結直腸癌，卵巢癌，黑色素瘤。。。）的臨床試驗，
若想要了解這項治療方法的患者可透過無癌家園醫學部進行初步評估病情
。
其實，TILs療法尤其獨特之處，與一般的細胞免疫療法有很大的差別，被認為是為患者“量身定製”。
1 免疫細胞來源不同
TIL的免疫細胞來自於腫瘤組織，而其他細胞免疫療法大部分來取自血液。這直接決定了免疫細胞識別腫瘤的能力。據估計，腫瘤裡分離出的免疫細胞，有60%以上能識別腫瘤，而血液裡面分離的免疫細胞，不到0。5%。
2 利用突變精準識別癌細胞
這種新型的療法不是簡單的擴增回輸，而是要確定患者病例中特定的突變，之後利用突變資訊找到能夠最有效瞄準這些突變的T細胞，最後提取出專門患者腫瘤中細胞突變的T細胞，這些細胞具有精準識別癌細胞的能力。
3 聯合PD-1抑制劑效果更佳
這些免疫細胞經過體外培養後，重新注入到患者體內。同時，研究團隊聯合使用了免疫增強藥物白細胞介素2和另一種“明星抗癌藥”PD-1抑制劑Keytruda，Keytruda即屬於另一種免疫療法免疫檢查點阻斷，在某些癌症中有顯著的效果。
TILs新療法獨特的製備方式
（1）得到患者的腫瘤組織塊，其中混雜著體積較大的腫瘤細胞以及體積小而圓的T淋巴細胞；
（2）將不同種類的T淋巴細胞在細胞板上克隆化，並加入高濃度的IL-2來選擇培養；
（3）在IL-2的刺激下不同種類的T淋巴細胞都得到了克隆擴增，形成了細胞群；
（4）用患者的腫瘤細胞和擴增後的T淋巴細胞反應，凡是能夠發生殺瘤效應的T淋巴細胞群作為陽性TIL群留下（紅色），其餘的丟棄；
（5）用負載了腫瘤特異性抗原的樹突狀細胞（DC）進一步擴增培養腫瘤特異性的TIL；最後，回輸給預先做了清髓的腫瘤患者。
小編有話說
除了上述研究提到的
癌種
外，TILs療法在
宮頸癌、頭頸部、肉瘤、膽囊癌
等惡性腫瘤中也顯示出巨大潛力。已經發展的各項研究表明，TIL治療將有待不斷改進和發展，最終將成為人類抗癌的新武器。
此外，對於PD-1耐藥的患者，接受TILs療法也有顯著療效，無癌家園小編曾報道過關於TILs療法聯合PD-1讓晚期轉移性肺癌患者完全緩解的案例。
相關文章：神藥PD-1耐藥後咋辦？喚醒體內免疫細胞，TILs療法來善後，突破生存瓶頸！
本文為無癌家園原創
