隨著新藥、新療法在腫瘤領域的深耕與探索，消化腫瘤的治療邊界不斷拓寬，治療療效不斷突破，患者的全程管理也日趨完善。2022年多場國際會議紛紛落下帷幕，眾多消化腫瘤領域新進展展露鋒芒，加速了該領域的探索歷程。本期特邀
北京大學腫瘤醫院沈琳教授
與
河南省腫瘤醫院劉鶯教授
共話消化腫瘤的精準佈局與前景展望。
專家簡介
沈琳 教授
北京大學腫瘤醫院
消化腫瘤內科主任、I期臨床試驗病房主任
歷任北京大學腫瘤醫院副院長、北京市腫瘤防治研究所副所長
北京學者
中國抗癌協會腫瘤精準治療專業委員會主任委員
中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會首屆主任委員
中國臨床腫瘤學會臨床研究專家委員會主任委員
中國臨床腫瘤學會胃癌專家委員會候任主任委員
中國抗癌協會大腸癌專業委員會副主任委員
北京癌症防治學會理事會輪值理事長
《腫瘤綜合治療電子雜誌》主編
專家簡介
劉鶯 教授
主任醫師，腫瘤學博士
河南省腫瘤醫院腫瘤內科副主任，消化內三病區主任
北京癌症防治學會轉移性肝癌委員會副主任委員
中國臨床腫瘤學會結直腸癌專家委員會委員
中國研究型醫院學會精準醫學與腫瘤MDT專業委員會委員
中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會委員
中國抗癌協會腫瘤支援治療專業委員會委員
河南省抗癌協會食管癌專業委員會青委副主委
河南省抗癌協會腫瘤化療專業委員會常委
有憂有喜：消化腫瘤的治療現狀
劉鶯 教授
中國是消化腫瘤的高發國家，發病率、死亡率居高不下。作為全國消化腫瘤領域的領軍人物，您在該領域深耕多年，能否請您談談目前我國消化腫瘤患者的治療現狀如何？
沈琳 教授
縱觀消化腫瘤領域的綜合治療進展，近年來取得了較大進步。而在藥物治療方面，則“有憂有喜”。由於消化腫瘤的病因複雜、異質性較強，因此與乳腺癌等瘤種相比，藥物療效仍存在較大差距。免疫治療為食管癌和胃癌等上消化道腫瘤的治療帶來了革命性的進步，但其在結直腸癌中的進展，則相對較慢。儘管如此，小分子TKI（包括抗血管生成藥物、BRAF抑制劑、KRAS G12C抑制劑等）還是給三線以及以上的結直腸癌患者帶來了希望。目前，抗血管生成藥物已在臨床應用多年，隨著研究的深入，更多研究者對其相關機制有了新的認識。抗血管生成藥物可以改善腫瘤微環境，促進T細胞遷徙至腫瘤部位，增強免疫治療的療效。綜合治療和全程管理的結合使該類人群的5年生存率、治療的有效率進一步提升。
“腸”治久安：持續抗血管，賦予晚期腸癌患者更長生存
劉鶯 教授
在結直腸癌領域，瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS-102等後線治療藥物的組合與序貫一直備受關注。結合您的臨床經驗，您認為應如何做好晚期結直腸癌患者後線治療的“排兵佈陣”？
沈琳 教授
在今年ESMO會議上，公佈了一項名為FRESCO-2的 III期研究結果。與FRESCO研究僅納入中國患者不同，FRESCO-2研究納入了歐美等更多國家的患者，且這些患者既往接受過瑞戈非尼或/和TAS-102治療，其中有48%的患者在前線接受了瑞戈非尼治療。研究結果顯示，既往使用過瑞戈非尼治療，再用呋喹替尼治療後，患者死亡和疾病進展風險降低更多，患者生存獲益更大1。無獨有偶，我們科李健教授做的回顧加前瞻的研究也發現，使用過瑞戈非尼的患者再用呋喹替尼，生存獲益明顯，且不同給藥順序結果不同。儘管這一結論的機制尚未明確，但該研究結果值得關注。與瑞戈非尼和呋喹替尼不同，TAS-102為化療藥物，其用於四線及以上治療或許更為合適。另外，真實世界也能做隨機性設計，透過最佳化研究設計，也有助於更好地解決臨床實踐問題。
劉鶯 教授
對於結直腸癌的治療，全程管理非常重要。特別是針對基層醫生或年輕醫生，您有哪些建議能夠幫助其做到科學規範的全程管理？
沈琳 教授
對於腫瘤的全程管理，目前乳腺癌相對成熟，其次為結直腸癌。這部分患者能夠獲得長期生存與多學科參與的全程管理密不可分。在此過程中，需要掌握患者的疾病狀態、分子分型特徵，明確治療目標，並根據患者不同治療階段的情況（如轉移部位、症狀的控制、區域性復發情況、不同治療線數等）及時調整治療目標和方案。在不同學科醫生參與治療的過程中，內科醫生需要統籌全域性，把控細節，確保給患者提供可及性高、有效率佳的方案，真正做到科學、規範的全程管理。
篤行不怠：免疫治療不再孤軍奮戰，聯合療法為消化腫瘤患者帶來新選擇
劉鶯 教授
經過多年的探索，目前免疫治療已在晚期胃食管癌治療中取得一定的進展。而在結直腸癌領域，免疫治療主要使MSI-H/dMMR患者獲益。目前NCCN及CSCO等國內外指南均推薦了免疫+化療的聯合方案。而在今年的ESMO會議上，多項靶向治療（如瑞戈非尼、侖伐替尼）與免疫治療（如帕博利珠單抗、納武利尤單抗）聯合的研究結果公佈
2，3
。對此，您如何看待未來免疫治療以及免疫聯合治療的應用前景？
沈琳 教授
目前，儘管免疫檢查點抑制劑對結直腸癌的療效並不十分理想，但並不能說免疫治療在結直腸癌領域沒有應用前景。免疫治療在結直腸癌領域的探索從未停止，包括在MSI-H人群、TMB-H人群、POLE/POLD突變以及BRAF突變人群中的研究仍在開展中。另外，從整個藥物的研發歷史過程來看，多種新型免疫檢查點抑制劑及細胞因子激動劑也在不斷探索中，相信未來會有很多令人“眼前一亮”的免疫治療研究出現，為患者帶來更多生存希望。
除了結直腸癌，在胃癌和食管癌的一線治療中，免疫治療也取得了突破性進展，並且隨著研究的進展，目前免疫治療使用線數已前移至圍手術期。由於單藥療效相對有限，免疫聯合方案或許是更好的選擇。除了免疫聯合化療方案，免疫聯合抗血管生成治療、免疫與免疫聯合都有研究正在探索中。並且，聯合療法機制的探索以及獲益人群的篩選等也值得進一步思考。
劉鶯 教授
胃癌領域，PD-1單抗聯合化療，已經得到了陽性結果的證實。目前已有多項研究探索了局部晚期的胃食管結合部患者採用免疫聯合化療，甚至免疫聯合化療再聯合放療在新輔助治療中的應用。然而多數研究的樣本量較小，並且研究採用病理完全緩解（pCR）作為主要終點。對此，您如何看待pCR作為總生存期（OS）的替代終點？您認為免疫治療在區域性晚期食管癌領域的應用前景如何？
沈琳 教授
在胃癌領域，放化療與單純化療相比，二者並未看到顯著差異。而化療聯合免疫治療對於圍術期，特別是接受新輔助治療的患者，其pCR率往往優於單純化療，這是既往研究未曾達到的。然而，目前尚未有明確的證據證實pCR與OS的關係，但臨床實踐中已觀察到二者的相關性。期待今後有回顧性、前瞻性的研究證實二者相關性，從而縮短研究的投入和時間。另外，與胃癌不同，我國食管癌患者多為食管鱗癌。對於這部分患者的治療，復旦大學附屬中山醫院釋出的資料並未發現放化療與免疫治療的顯著差異，但二者聯合有望使患者獲益，為患者新輔助治療提供新的選擇4。期待未來放療、化療、免疫治療等多種療法相結合的進一步探索，從而給患者帶來長生存。
精進不休：消化腫瘤領域的標誌物研究仍需更多資料
劉鶯 教授
靶向治療時代，檢測到BRAF突變、NTRK融合等基因異常，可以給予相應的靶向藥物治療。然而，在免疫治療時代，關於精準治療的問題越來越緊迫。從機制上來講，腫瘤-免疫迴圈分為腫瘤抗原釋放；腫瘤抗原呈遞；啟動和啟用效應性T細胞；T細胞向腫瘤組織遷移；腫瘤組織T細胞浸潤；T細胞識別腫瘤細胞；清除腫瘤細胞，以上七個環節任何一個步驟出現問題，免疫治療都可能失敗。這就導致除了MSI-H/dMMR結直腸癌患者對免疫治療有效外，無論食管癌還是胃癌，ORR都很難突破70%。這就意味著仍有超過30%的患者無法從免疫治療中獲益，甚至可能出現更多的不良反應。我們瞭解到，您團隊曾進行過多項免疫治療療效預測的biomarker探索，對於消化腫瘤精準領域的探索，您有哪些建議？
沈琳 教授
靶向治療具有明確的靶點，而免疫治療則與之不同，其作用機制較為複雜，影響因素也較多，即便是PD-L1表達，也僅是相關性指標，而非特異性指標。因此，需要尋找更多免疫分型panel或model。另外，臨床上接受免疫治療的人群中有部分患者會出現超進展。例如，存在AKT1/CDH1基因突變時，即便MSI-H患者，免疫治療也往往無法從中獲益，甚至出現“斷崖式”的進展。
還有一種情況也容易超進展，就是存在多個基因擴增的患者，其對免疫治療療效不理想，但對化療反應較好，尤其是採用免疫治療聯合化療後，超進展患者明顯減少。除此之外，一些敏感性指標（如腸道菌群的代謝指標、基因譜、轉錄組）也在探索之中，但很難用單一標誌物來篩選人群，預測療效，需要從多個維度來評估。相信未來，隨著更多標準化的前瞻性臨床研究的開展、研究者對免疫機制的進一步探索，一定會找到更優的標誌物組合來預測免疫治療療效。
未來可期：從科學研究到成果轉化，年輕醫者臨床思維模式的探索與思考
劉鶯 教授
隨著生信研究的發展，從DNA base，到RNA base，再到單細胞測序、腫瘤微生物組代謝，以及微生物菌群的探索，科研轉化方面已經進行了非常廣泛的研究。能否請您給年輕醫生一些關於科研成果轉化的建議？
沈琳 教授
近年來，科學研究往往更多采用高科技，單細胞測序，空間轉錄組、蛋白組、基因組、生信分析等較為複雜的分析方法。然而，值得注意的是，臨床醫生更重要的宗旨是解決患者的臨床問題，給患者帶來獲益。任何高科技的手段只是初始探索的“拉網”，一旦捕捉到關鍵的靶點或通路，然後有針對性的進行研究，最終應用至臨床；而不應該只聚焦高科技手段，更應把目光放眼於價格優惠、方便快捷的分析方法，牢記臨床醫生的責任和義務，真正惠及患者。
參考文獻：
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2。Shitara K， et al。 First-line lenvatinib （Len） + pembrolizumab （Pembro） +chemotherapy （Chemo） vs chemo in advanced/metastatic gastroesophageal adenocarcinoma： LEAP-015 safety run-in 。2022 ESMO Abstract 1223P。
3。Cytryn S， et al。 Regorafenib （REGO） with nivolumab （NIVO） and FOLFOX in HER2 negative esophagogastric cancer （EGC） 。2022 ESMO Abstract 1227P。
4。Tang Z， Wang Y， Liu D， et al。 The Neo-PLANET phase II trial of neoadjuvant camrelizumab plus concurrent chemoradiotherapy in locally advanced adenocarcinoma of stomach or gastroesophageal junction。 Nature Communications， 2022， 13（1）： 1-11。
責編｜柏婉婽
稽核｜葉文潔
