NAVIGATOR研究
［1，2］
證實了阿伐替尼治療PDGFRA外顯子18突變（包括D842V突變）胃腸間質瘤（GIST）患者的療效和安全性，推動了GIST基於驅動基因進行精準靶向治療的新程序。2021年ESMO-GI大會公佈的NAVIGATOR中國橋接研究資料
［3］
，進一步確立了阿伐替尼在中國GIST患者中的應用價值。近日，這項I/II期、開放標籤、多中心研究結果
［4］
正式發表於The Oncologist雜誌。對此，醫脈通特別邀請
北京大學腫瘤醫院李健教授
對NAVIGATOR中國橋接研究結果進行深入解讀，並就阿伐替尼在GIST治療中的應用分享見解與觀點。
專家簡介
李健 教授
北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科主任醫師、博士生導師、行政副主任、藥物臨床試驗機構副主任
CSCO胃腸間質瘤專委會副主委
CSCO臨床研究專委會常委兼秘書長
CSCO大腸癌專委會常委
中國醫師協會外科分會胃腸間質瘤專委會副主委
中國醫師協會MDT專委會常委兼青委主委
中國醫師協會大腸癌專委會肝轉移學組副主委
中國抗癌協會胃腸間質瘤專委會常委
中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專委會常委兼副秘書長
中國抗癌協會大腸癌專委會委員及青委副主委
《中華結直腸疾病電子雜誌》編委、《腫瘤臨床與研究》編委
研究背景
阿伐替尼全球研究療效顯著，中國應用值得期待
阿伐替尼是一種1型酪氨酸激酶抑制劑（TKI），可透過靶向激酶活性構象來有效和選擇性地抑制KIT/PDGFRA 突變。阿伐替尼治療攜帶PDGFRA 外顯子18突變的晚期GIST患者的安全性和初步臨床療效已在全球I期研究NAVIGATOR中得到證實。這項多中心、單臂、開放標籤、I/II期NAVIGATOR中國橋接研究旨在評估阿伐替尼在中國不可切除/轉移性GIST 患者中的安全性和抗腫瘤活性。
研究設計
納入PDGFRA D842V突變及非PDGFRA D842V突變患者
I期研究利用改進的3+3劑量遞增設計評估安全性和確定II期研究劑量。II期劑量擴充套件研究對PDGFRA D842V突變患者或已接受至少三線治療但非PDGFRA D842V突變的患者進行安全性/有效性評估。I期研究的主要終點為確定推薦的II期劑量（RP2D）、劑量限制性毒性（DLT）的發生率和安全性。II期研究的主要終點為獨立影像學審查委員會（IRRC）評估的客觀緩解率 （ORR）。
研究結果
精準治療高效獲益，四線治療效果斐然，安全可控耐受性好
1
沒有觀察到DLT事件，RP2D為300mg
資料截止時（2021年1月8日），共65例患者接受至少一劑阿伐替尼治療（I期研究12例，II期研究53例）。在安全性人群中，6例和59例患者分別接受了200mg和300 mg起始劑量的阿伐替尼治療。
在I期研究中，12例患者中10例符合劑量確定組的納入要求，其中200mg劑量組6例患者，300mg劑量組4例患者。
所有10例患者都完成了DLT評估，沒有觀察到DLT事件。
RP2D確定為300mg QD 口服。
2
安全性可控且耐受性良好
在I/II期研究中，兩劑量組阿伐替尼中位持續治療約36周；在300mg劑量組中，患者最常報告的≥3級TRAE包括貧血（22/59； 37%）、白細胞計數降低（11/59； 19%）、血膽紅素水平升高（8/59； 14%）和中性粒細胞計數降低（7/59； 12%）。約23%（15/65）的患者報告出現嚴重TRAE，以貧血（7/65；11%）和認知障礙（3/65；5%）最為常見。總體而言，約26%（17/65）的患者出現至少一種特別關注的不良事件（AESI），所有這些都發生在300mg劑量組中，其中認知影響16例（25%），顱內出血2例（3%）。
3
阿伐替尼治療PDGFRA D842V突變
GIST
療效顯著，ORR達75%以上
中位隨訪8。6個月，在28例接受300mg阿伐替尼治療的PDGFRA D842V突變的患者中，
IRRC和研究者評估的ORR分別為75%
（21例部分緩解［PR］）
和79%
（1例完全緩解［CR］，21例PR）；
臨床獲益率（CBR）均為86%
（表1，表2，圖1）。
IRRC評估的中位緩解持續時間（DOR）和無進展生存期（PFS）尚未達到
（圖2）。
12個月時的OS率為92%
（95% CI： 72%–98%）。基於Choi標準評估的ORR為89%（25/28例PR），CBR為89%（95% CI：72%–98%）。OS資料尚不成熟，未進行計算。
表1 IRRC評估的抗腫瘤療效
表2 研究者評估的抗腫瘤療效
圖1 IRRC（A）和研究者（B）評估的臨床結果（PDGFRA D842V突變人群病灶最長直徑總和相對於基線的最佳百分比變化）
圖2 IRRC評估的PDGFRA D842V突變人群的DOR（A）和PFS（B）結果
4
阿伐替尼治療四線或後線非PDGFRA D842V
突變
GIST療效依舊令人矚目
中位隨訪11。8個月，在23例接受300mg阿伐替尼治療的四線或後線但非PDGFRA D842V突變的患者中，
IRRC和研究者評估的ORR分別為22%
（5例PR）
和35%
（1例CR，7例PR），
CBR均為57%
（95% CI： 35%–77%）（表1，表2，圖3）。
IRRC評估的中位DOR未達到，中位PFS為5.6個月
（95% CI： 3。5–11。0）（圖4）；
研究者評估的中位DOR為9.4個月
（95% CI： 3。7–NE），
中位PFS為5.6個月
（95% CI： 3。7–9。2）。
12個月時的OS率為61%
（95% CI： 38%–77%）。基於Choi標準評估的ORR為52%（12例PR），CBR為57%（95% CI：35%–77%）。OS資料尚不成熟，未進行計算。
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圖3 IRRC（A）和研究者（B）評估的臨床結果（四線或後線治療人群病灶最長直徑總和相對於基線的最佳百分比變化）
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圖4 IRRC評估的四線及後線治療人群的DOR（A）和PFS（B）結果
研究點評
李健 教授
北京大學腫瘤醫院
這項I/II期阿伐替尼中國橋接研究再次驗證了NAVIGATOR研究結果，夯實了阿伐替尼治療GIST的卓越療效和安全性。首先，
阿伐替尼在中國晚期GIST患者中安全且可耐受
，大多數治療期間出現的不良事件（TEAE）為1級或2級。研究中觀察到的AESI也與既往報道的阿伐替尼安全性概況一致。而且，
大部分患者與阿伐替尼相關的認知影響（記憶障礙、認知障礙、精神錯亂和腦病）似乎是可逆的，可以透過減少劑量或短暫中斷來控制，≥2級認知影響改善的中位時間約為1.6周
［
2］
，但仍有個別受試者認知障礙改善不明顯，需要引起臨床密切關注。既往分析已經表明，認知影響的發生率與阿伐替尼劑量累積之間並無關聯。其他能夠透過血腦屏障的TKI藥物儘管不靶向PDGFRA，但也存在類似的認知影響相關的不良事件
［2］
。所以，識別和關注這些不良事件對於患者管理至關重要
。
其次，
阿伐替尼在PDGFRA D842V突變中國GIST患者中的表現依舊令人驚豔，ORR達到75%以上，CBR高達86%
。鑑於PDGFRA D842V突變GIST對其他傳統治療藥物均原發耐藥，因此，阿伐替尼可能是解決這一中國患者群體未滿足需求的潛在選擇。目前，阿伐替尼已在中國獲批用於治療PDGFRA外顯子18突變（包括D842V突變）的不可切除或轉移性GIST患者，
此次釋出的研究資料無疑給臨床醫生和患者帶來更多信心和希望
。
此外，
阿伐替尼在四線或後線無PDGFRA D842V突變GIST患者中的療效亦令人矚目，IRRC和研究者評估的ORR分別為22%和35%，中位PFS均為5.6個月
。相比NAVIGATOR 研究中ORR 17%和中位PFS 3。7個月
［5］
，阿伐替尼中國橋接研究的資料更為突出。值得一提的是，在四線或後線GIST患者中，阿伐替尼治療的中位PFS（5。6個月）與瑞派替尼研究報告的資料（I期研究
［6］
中5。6個月；III期研究
［7］
中6。3個月）相似，然而阿伐替尼的ORR資料（22%）相比瑞派替尼（I期研究［6］中7。2%；III期研究
［7］
中9。4%）或瑞戈非尼（GRID III期研究
［8］
三線或後線患者中4。5%）顯示具備較強的腫瘤退縮效應，
這提示阿伐替尼可能有助於降低GIST分期以增加手術切除的可能，加之其可耐受的安全性，阿伐替尼在GIST四線治療中有望發揮重要的作用
。
綜上，該研究結果讓臨床醫生和患者都見證了中國PDGFRA D842V突變患者以及晚期四線或後線治療GIST患者應用阿伐替尼的卓越療效和可控的安全性，為阿伐替尼在中國患者中的使用提供了強有力的循證醫學證據。在實際的臨床實踐中，阿伐替尼也切實為眾多GIST患者帶來希望，精準治療高效獲益，後線治療穩健獲益，期待後續阿伐替尼能惠及更多的中國GIST患者。
參考文獻：
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編輯：Max
排版：Yuna
執行：Uni
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