近段時間，康方生物的PD-1/VEGF雙抗達成50億美元交易並打破國產創新藥海外授權紀錄的訊息一再刷屏。
12月6日，
康方生物
釋出公告稱，將
PD-1/VEGF雙特異性抗體依沃西（研發代號：AK112）
的美國、加拿大、歐洲和日本權益授權給Summit Therapeutics公司，後者將支付5億美元預付款，以及最高50億美元的總交易金額，包括開發、註冊、商業化里程碑金額；康方生物保留依沃西除以上地區之外的開發和商業化權利，包括中國。
訊息一出，瞬間引起熱議：為何PD-1/VEGF雙抗能打破國產創新藥出海紀錄？全球還有哪些在研的PD-1/VEGF雙抗，以及基於PD-（L）1設計的雙抗藥物值得關注？
一、AK112臨床研究資料優異，頭對頭打敗K藥潛力大
康方生物的依沃西（PD-1/VEGF雙抗，AK112）之所以能成功出海，原因主要體現在臨床研究資料優異、市場優勢顯著等方面。
依沃西可同時阻斷PD-1和VEGF通路，可“一藥雙靶”同時發揮免疫效應和抗血管生成效應，在已開展的研究中展現出良好的安全性和聯合抗腫瘤的有效性。
目前，AK112正在開展單藥對比帕博利珠單藥（Keytruda，K藥）一線治療PD-L1表達陽性的非小細胞肺癌（NSCLC）的
III期頭對頭研究，
以及聯合化療對比化療在EGFR-TKI耐藥的EGFR突變的晚期NSCLC的
III期研究。
從臨床研究資料看，康方生物在2022 ASCO年會中公佈了
AK112單藥治療晚期NSCLC的Ib/II期臨床研究結果，顯示出良好的安全性和耐受性
（共入組96例患者），3-4級治療相關不良反應（TRAE）發生率為13。5%，未發生導致永久停藥的TRAE。
在至少有一次治療後腫瘤評估的54例PD-L1陽性（PD-L1 TPS≥1%）的初治晚期NSCLC患者中，AK112單藥治療客觀緩解率（ORR）為50%，疾病控制率（DCR）為96。3%；在接受AK112>10mg/kg Q3W劑量治療的50例初治患者中，
不同PD-L1表達水平患者均有良好的抗腫瘤療效：PD-L1 TPS≥1%時，ORR為60%，DCR為97.1%。
而在同樣適應症的
K藥
上，KEYNOTE-042顯示
ORR僅為27%
（PD-L1 TPS≥1%，N=413）。這意味著，
AK112有較大的潛力在頭對頭試驗中打敗K藥。
如果能像百濟神州的澤布替尼頭對頭打敗強生和艾伯維共同研發的伊布替尼，無疑能大大提振國產創新藥的信心。
AK112單藥治療晚期NSCLC的Ib/II期臨床研究結果 來源：康方生物公告
除此以外，康方生物還在2022 ASCO年會中公佈了
AK112聯合化療治療晚期NSCLC II期臨床研究結果。
其中，針對EGFR-TKI治療失敗的EGFR突變的晚期非鱗狀NSCLC患者，AK112聯合化療ORR為 68。4%，DCR為94。7%，中位無進展生存期（PFS）為8。2個月，6個月PFS率為69。3%；針對既往PD-1/PD-L1單抗聯合含鉑雙藥化療失敗的晚期NSCLC，AK112聯合化療ORR為40%，DCR為80%；中位PFS為6。6個月，6個月PFS率為51。1%。
值得一提的是，目前全球範圍內尚無免疫治療方案獲批用於EGFR突變耐藥的NSCLC患者和針對PD-1/PD-L1單抗聯合含鉑雙藥化療治療失敗的NSCLC患者。
基於優異的臨床研究資料，國家藥監局藥品審評中心（CDE）授予了依沃西三項突破性療法認定。
其中，聯合多西他賽治療既往PD-（L）1抑制劑和含鉑化療治療失敗的區域性晚期或轉移性NSCLC，
是國內目前唯一在PD-(L)1耐藥的肺癌治療領域獲得突破性療法認定的藥物品種。
CDE授予依沃西三項突破性療法認定 來源：康方生物公告
二、AK112適應症佈局廣泛，市場優勢顯著
除了臨床研究資料優異以外，市場優勢顯著也是依沃西（AK112）能成功出海的重要原因之一。
在PD-（L）1/VEGF雙抗領域，除了康方生物的AK112以外，目前國內還有包括宜明昂科的IMM2510、華海藥業的HB0025、普米斯生物的PM8002、天士力的B1962等PD-L1/VEGF雙抗均已處於臨床階段。其中，
AK112是全球行業內首個進入Ⅲ期臨床研究的PD-1/VEGF雙抗，具有明顯的市場先發優勢。
此外，目前AK112已針對非小細胞肺癌（NSCLC）開展兩項III期臨床研究，預計未來2-3年獲批上市，而且適應症佈局廣泛。
據統計，2020年中國新發癌症病例457萬例，其中排名前十的癌種包括肺癌（82萬，佔比18%）、乳腺癌（42萬，9%）、宮頸癌（11萬，2%）等，
而在所有肺癌患者中NSCLC患者約佔85%。
除了肺癌以外，AK112還在搶佔其他大適應症市場，包括三陰乳腺癌、小細胞肺癌、肝細胞癌、宮頸癌、卵巢癌等，未來市場空間廣闊。
顯然，除了AK112自身產品優勢優異以外，康方生物作為國內雙抗龍頭，不僅擁有自研的雙抗開發技術Tetrabody，而且商業化能力領先同行，也是獲得外資藥企青睞的原因之一。
首個獲批上市的國產雙抗正是來自康方生物的卡度尼利單抗（AK104，cadonilimab），這也是全球首款獲批的PD-1/CTLA-4雙抗，
於2022年6月獲國家藥監局批准上市，用於治療既往接受含鉑化療治療失敗的復發或轉移性宮頸癌患者。
另外，從管線數量看，截至2022年6月30日，康方生物擁有30多個創新專案，涵蓋腫瘤、自身免疫及代謝性疾病領域；有關產品包括6個潛在同類首創（first-in-class）雙特異性抗體，其中15個處於臨床試驗階段（包括3個對外授權的產品）。
正是基於上述種種因素，使得依沃西能夠成功出海並打破國產創新藥海外授權紀錄。
三、“天價”License out掀起熱潮，“二代PD-1”雙抗藥物再引關注
康方生物依沃西的“天價”License out，一方面提振了國內創新藥行業走出寒冬的信心，
另一方面也讓第二代PD-1抑制劑“雙抗”藥物引發關注。
眾所周知，PD-1抑制劑單藥療效不高，單抗聯合療法又存在副作用顯著的問題，而雙抗療法具有更高的腫瘤特異性分佈，能降低毒性並提高療效。例如，基於PD-1設計的PD1/CTLA4雙抗藥物就是當下的研發熱門。
康方生物的AK104（PD-1/CTLA-4雙抗）是全球首款商業化的基於PD-1的腫瘤雙免疫檢查點雙抗，
可以說屬於第二代PD-1雙抗體免疫治療新藥，簡稱為“二代PD1”雙抗藥物。
從結構設計看，AK104可同時靶向PD-1和CTLA-4雙免疫檢查點，僅憑一款藥物就能達到一藥雙靶的升級免疫效果，而且由於具有高度腫瘤組織特異性（優於正常組織的腫瘤組織富集），顯著增強了療效和安全性。
根據相關腫瘤的研究階段性資料顯示，AK104與PD-1+CTLA-4的聯合療法相比，毒性顯著降低，具有明顯的安全性和療效優勢。
正因如此，
基於PD-1/PD-L1設計的第二代PD-1抑制劑“雙抗”藥物，成為了各大藥企競相角逐的重要研發方向。
除了AK104以外，目前全球進入臨床階段的PD-（L）1/CTLA-4雙抗，還包括康寧傑瑞的 KN046（PD-L1/CTLA-4靶點）、百利藥業的SI-B003、MedImmune的MEDI-5752、Xencor的XmAb-20717、MacroGenics的MGD-019。
此外，目前還有不少其他型別的“二代PD-1”雙抗藥物在研發當中。
例如，翰思生物的HX009（PD-1/CD47）、再鼎醫藥/Macro Genics的特泊利單抗（PD-1/LAG3）、Gensun Biopharma的ZG005（PD-1/TIGIT）和信達生物/Eli Lilly/Adimab的IBI318（PD-1/PD-L1）等已進入Ⅰ/Ⅱ期或Ⅱ期階段。
其中，IBI318是信達生物和禮來合作開發的重組全人源IgG1抗PD-1/PD-L1雙特異性抗體，透過阻斷PD-1與PD-L1/PD-L2訊號通路，及阻斷PD-L1結合CD80訊號通路，恢復T細胞啟用及抗腫瘤功能。
在2020年6月的ASCO會議上，研究人員公佈了IBI318治療晚期惡性腫瘤的1a期臨床試驗初步研究結果顯示，IBI318有很好的耐受性：在0。3mg—300mg的治療組在沒有發現劑量限制性毒性（DLT）；在9個接受≥10mg用藥量患者中，有3個患者具有部分響應。
除此以外，靶向PD-L1的雙抗藥物型別更加多樣，
包括PD-L1 x CD40、PD-L1 x CD47、PD-L1 x CTLA-4、PD-L1 x LAG-3、PD-L1 x TGF-β、PD-L1 x TIGIT 和 PD-L1 x VEGF等。
例如，天境生物正是透過以PD-L1抗體作為第一訊號，與特定免疫特性的第二訊號（如IL-7、CD47、TIGIT）組合為雙抗，從而佈局研發靶向PD-L1的雙抗藥物。
從整體研發情況看，目前康寧傑瑞的KN046（PD-L1/CTLA4）、恆瑞醫藥的SHR-1701（PD-L1/TGF-β抗體融合蛋白）、邁威生物的6MW3211（PD-L1/CD47）和普米斯的PM8002（PD-L1/VEGF）等已處於Ⅱ期或Ⅲ期階段。
其中，康寧傑瑞的KN046目前已在中國、美國及澳大利亞開展約20項涵蓋10多類腫瘤（包括NSCLC、TNBC、ESCC、HCC、PDAC及胸腺癌）處於不同階段的臨床試驗，並計劃於2023年在中國提交治療sq NSCLC及PDAC的兩項NDA；恆瑞醫藥的SHR-1701目前已開展針對晚期結直腸癌、非小細胞肺癌、胃癌等多種實體瘤的Ⅲ期臨床研究。
四、尾聲
總結來看，康方生物的依沃西（PD-1/VEGF雙抗，AK112）以50億美元的“天價”打破了國產創新藥海外授權紀錄，無疑給當下亟需走出寒冬的國內創新藥行業帶來了新的希望。
另外，隨著這筆天價License out的落地，第二代PD-1抑制劑“雙抗”藥物也有望再次引發關注，諸如康寧傑瑞、恆瑞醫藥、信達生物等正在加快研發程序。
參考資料：
1。各公司財報、公告、招股書
2。《康方生物-B-9926。HK-雙抗龍頭，卡度尼利商業化啟程》，西南證券
3。《二代PD1瘋狂崛起！開創免疫2。0升級時代！》，找藥寶典，2020-08-14
