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近日，
華東師範大學
化學與分子工程學院
張亮
課題組
利用手性轉移策略，構築了具有單一拓撲手性的分子五葉結和大衛之星[2]索烴
（Star of David），完成了題為“
Completely Stereospecific Synthesis of a Molecular Cinquefoil （51） Knot
”和“
A Star of David ［2］catenane of Single Handedness
”的兩篇論文，並在國際期刊
Chem
雜誌上背靠背發表。
自1961年Frisch和Waseerman提出了化學拓撲學（Chemical Topology）的概念以來，化學家們在過去的半個世紀裡先後合成了一系列具有複雜拓撲結構的分子，並初步探索了這類分子在材料、催化、腫瘤治療等多個領域的潛在應用。隨著該領域的不斷髮展，2020年，諾貝爾化學獎得主Fraser Stoddart進一步明確並區分了化學拓撲結構與機械互鎖體系，並將其與超分子化學、拓撲學、材料科學、生命科學等多個領域相融合，首次提出“分子奈米拓撲學（Molecular Nanotopology）”這一新興研究領域（
Nano Lett
。
2020
，
20
， 5597；
CCS Chem
。
2021
，
3
， 1542。）。
拓撲手性（Topological Chirality）是指拓撲分子其股線在三維空間中由於纏繞方式不同而產生的一種固有手性，是區別於歐幾里得手性的一種“柔性”非歐幾里得手性，當拓撲結構無法透過三維空間的持續形變轉換成為其映象結構時，我們則定義該結構具有固有拓撲手性。在1894年Fischer提出的非對稱合成（Asymmetric Synthesis）概念的基礎上，Smirnoff將“手性轉移”策略引入配位化學領域，利用在配位環境中引入點手性，藉助手性資訊的傳遞成功構築了具有“預定”手性的金屬配合物。von Zelewsky等人進一步將這一概念衍生，解決了多核金屬配合物中的“異構體問題（Isomer Problem）”。而這一策略也為化學家們利用多核環狀螺旋體合成了單一手性拓撲三葉結（31 knot）、分子819結以及分子索羅門［2］索烴（Solomon link）奠定了基礎。然而，隨著組裝基元數目的增加以及拓撲結構複雜程度的變化，在高階拓撲結構組裝中出現了立體選擇性下降的現象。此外，能夠實現手性官能團引入並用於構建拓撲結構的組裝模組也少有報道。基於此，發展易修飾的組裝模組從而建立高階拓撲結構單一立體選擇性合成的有效策略是構築拓撲手性分子及進一步探索拓撲手性在手性識別、催化以及材料方面的應用的先決條件。
1. 高立體選擇性構築分子五葉結
針對單一手性複雜分子結結構合成策略匱乏以及模組功能化困難的問題，在該項工作中，作者利用Rice課題組發展的吡啶-噻唑配體，使用手性氨基酸作為手性誘導源，成功構築了具有單一手性的分子五葉結，合成了Δ和Λ兩種手性分子五葉結。不同於以往報道的基於多聯吡啶的分子結，吡啶-噻唑配體具有易合成、易修飾的特點，為構築具有不同功能基團的分子結及探索分子結在變構異構識別、規整編織材料等領域的應用提供了可能性。
圖1。 分子五葉結的合成路線示意圖
（
R，R
）-
1
配體與1當量的Zn（OTf
）2
在C
H3
CN溶液中自組裝，定量生成了單一的產物，核磁和單晶衍射結果顯示該產物為環狀五螺旋，其d。e。值高達100%。將環狀螺旋體（
Δ-［Zn5（（
R
，
R
）-
1
）5］（OTf）10
與
Λ-［Zn5（（
S
，
S
）-
1
）5］（OTf）10
）等比例機械混合，乙酸乙酯緩慢揮發到分子的C
H3
CN溶液中獲得了外消旋產物的單晶，進一步證明了五金屬環狀螺旋體的結構。晶體結構顯示5個配體分別在5個共面的Zn（II）金屬交叉點上下交錯排列，（
R，R
）-
1
和（
S，S
）-
1
配體可以分別選擇性誘導Δ和Λ手性環狀螺旋體的形成。三氟甲磺酸根離子位於中心空腔內，並與螺旋體之間存在若干弱相互作用，進一步揭示了三氟甲磺酸根離子在自組裝過程中的模版效應。在
ac
平面，環狀五螺旋以ΔΛΔΛ的方式橫向交替排列，且沿著c軸呈現ΔΔΛΛ的堆疊方式。透過Hoveyda-Grubbs二代催化劑催化的環加成反應可以以高達90%的收率得到關環產物金屬五葉結，隨後透過Li2S脫金屬，經由凝膠滲透色譜法分離提純，分別得到了純有機的分子五葉結Δ-
2
和Λ-
2
。
圖2。 1：1混合的Δ-［Zn5（（
R
，
R
）-
1
）5］（OTf）10和Λ-［Zn5（（
S
，
S
）-
1
）5］（OTf）10組分的晶體結構示意圖
由於有機分子五葉結Δ-
2
和Λ-
2
在核磁氫譜和碳譜以及質譜不可區分，作者利用了圓二色譜來繼續表徵產物（圖3）。手性分子五葉結Δ-
2
和Λ-
2
的CD曲線呈現完美的映象重合，表明了兩者具有相反的手性。同時與只具備點手性的配體相比，手性分子結的CD訊號得到了增強，表明了手性分子結中的拓撲手性對分子整體手性的貢獻大於點手性的加和。
圖3。 有機分子五葉結Δ-
2
和Λ-
2
以及配體（
R，R
）-
1
和（
S，S
）-
1
的圓二色譜圖
利用五葉結中心空腔具有固定尺寸和形狀的特點，作者進一步探索了空腔的陰離子識別以及離子運輸潛力。結果表明，金屬五葉結可以與不同的陰離子（包括
OTf-、Br-、I-、NO3-
）形成弱的結合作用。同時，金屬五葉結可以模仿通道蛋白的功能，具備離子運輸的潛力，為手性分子五葉結在其他領域的應用前景奠定了堅實的基礎。
2. 立體選擇性構築大衛之星
金屬環狀螺旋體可以透過調節形狀、尺寸和分子鏈的連線來組裝不同奈米拓撲結構的有效骨架。由於螺旋結構內的所有金屬中心具備相同的手性（Λ或∆），因此，金屬中心的絕對構型決定了螺旋體的螺旋手性和所得拓撲結構的拓撲手性。由von Zelewsky課題組發展的具有立體中心的吡啶和聯吡啶配體家族被稱為CHIRAGENs （Chirality Generators），這類配體以高度立體選擇性的方式固定金屬配位位點的手性，與難以功能化的Lehn-型別的螺旋體不同，CHIRAGENs的引入為構造具有可控手性的高階分子結和索烴提供了有效的途徑。
在第二項工作中，作者成功利用基於CHIRAGEN體系實現了單一拓撲手性大衛之星的兩步立體選擇性合成。該策略使用金屬離子模板將十二個構建模組（六個具有點手性的配體和六個金屬離子）自組裝成環狀螺旋體，這種拓撲纏繞的螺旋中間體（圖4）為構建具有規則kagome圖案的分子編織材料提供了合適的骨架。分子鏈末端烯烴合適的長度和構象的自由度使得末端基團精準的連線並得到了具有特定的拓撲扭結（
w
，DNA的一種重要拓撲特徵）為-6的大衛之星。
圖4。 立體選擇性合成環狀螺旋體Λ- ［Ag6
1
6］（PF6）6
,
Λ-［Cu6
1
6］（PF6）6和大衛之星Λ-
2
如圖4，在分子鏈
1
中，吡啶單元與一價金屬銀或銅離子進行配位，並按照“上-下-上”順序排列形成環狀螺旋體。實驗中以1當量配體
1
和AgPF6或Cu（MeCN）4PF6在C
H3
CN/CHCl
3
（5：1） 體系中常溫反應30分鐘定量形成的單一配位產物，從1H NMR譜圖中發現該絡合物中的配體都處於相同的化學環境，並且芳環上的質子訊號有明顯的高場位移（圖5），這表明形成了一個高度對稱的環狀螺旋體結構，質譜結果確認該配合物組分為六金屬環狀螺旋體。值得一提的是，在結晶過程中，該體系僅得到尺寸較小的微晶，於是作者嘗試透過區別於傳統的X射線衍射技術的電子衍射技術解析螺旋體晶體結構，儘管未能完全解析其晶體結構，但是電子衍射資料所產生的電子雲密度圖與所搭建模型有較好的匹配，進一步印證了目標螺旋體的形成。而電子衍射與計算模擬相結合的方式也為未來解析“類蛋白結構”的超分子組裝體結構提供了新的思路。隨後在Hoveyda-Grubbs二代催化劑作用下，實現對開鏈螺旋體結構的關環。透過1H NMR、 ESI-MS分析反應主要產物組分為大衛之星［2］索烴Λ-［Cu6
2
］（PF6）6。
圖5。 配體
1
，螺旋體Λ-［Ag6
1
6］（PF6）6和Λ-［Cu6
1
6］（PF6）6，金屬大衛之星Λ-［Cu6
2
］（PF6）6，大衛之星Λ-
2
和大環
3
的1H NMR譜圖
最後使用Na4EDTA對Λ-［Cu6
2
］（PF6）6進行脫金屬，並利用凝膠滲透色譜分離得到兩種主要產物大環
3
（20%）和有機大衛之星Λ-
2
（50%），並透過1H NMR、DOSY、ESI-MS和MS/MS表徵了兩種產物。對於索烴結構的確認，主要透過串聯質譜（MS/MS）技術，在MS/MS實驗中，大衛之星Λ-
2
的離子特徵峰（
m/z
= 1430。83）解離得到
m/z
= 1072。98和
m/z
= 715。49碎片峰，分別對應的是大環
3
的［M+2H］2+和［M+3H］3+（圖6），該結果與［2］索烴的典型碎裂過程一致，即其中一個大環共價連線被破壞導致滑脫，最終形成了單一保持帶電的大環。
圖6。 大衛之星Λ-
2
的低分辨ESI MS和MS/MS表徵
此外，作者也測量了配體
1
、大環
3
和大衛之星Λ-
2
的圓二色光譜（CD），結果顯示大衛之星Λ-
2
的CD訊號明顯弱於配體
1
和大環
3
，表明有機大衛之星Λ-
2
透過骨架蠕動具有多個相互轉化的不對稱構象，得到的是其平均效應的CD響應，其拓撲手性的單一元素比立體碳中心的總和更有效地影響髮色團環境的不對稱性。
小結
綜上所述，上述兩份工作分別利用了具有易官能團化的組裝基元，透過手性轉移策略高效、高立體選擇性的構築了不同的型別的拓撲結構。這種策略為探索拓撲手性在化學和其他領域的應用提供了有利的物質基礎。華東師範大學化學與分子工程學院
張亮
研究員為兩篇論文的通訊作者，華東師範大學化學與分子工程學院博士後
張志慧
為分子結論文的第一作者；華東師範大學化學與分子工程學院二年級博士生
馮海娜
和博士後
孫戰虎
為分子索烴論文的共同第一作者，上海科技大學
馬延航
研究員和復旦大學
李志銘
教授也參與了研究工作。
Completely Stereospecific Synthesis of a Molecular Cinquefoil （51） Knot
Zhi-Hui Zhang， Qi Zhou， Zhiming Li， Ningjin Zhang， Liang Zhang
Chem
，
2022
， DOI： 10。1016/j。chempr。2022。11。009
A Star of David ［2］catenane of Single Handedness
Hai-Na Feng， Zhanhu Sun， Sujun Chen， Zhi-Hui Zhang， Zhiming Li， Zhiye Zhong， Tu Sun， Yanhang Ma， Liang Zhang
Chem
，
2022
， DOI： 10。1016/j。chempr。2022。11。010
