根據義大利三個癌症中心最近的一項研究，雖然已知腫瘤浸潤淋巴細胞（TILS）在許多癌症型別中發揮著抗腫瘤作用，但令人驚訝的是，它與HER2陽性乳腺癌患者在新輔助治療後的總體生存率較差有關。
威尼託腫瘤研究所（IOV）的腫瘤學家和義大利帕多瓦大學的研究員Federica Miglietta週五在歐洲癌症研究和治療組織（EORTC）的歐洲乳腺癌會議上介紹了這些發現。她的研究顯示，與其他乳腺癌亞型的情況相反，在新輔助治療中接受化療和HER2靶向治療的HER2陽性乳腺癌患者中，殘餘病變中高水平的TILs與較差的生存結果有關。
Miglietta在她的演講中說，測量患者殘餘疾病中的TILs在過去產生了相互矛盾的結果。例如，殘餘疾病中較高的TILs水平已被記錄為三陰性乳腺癌患者的積極預後生物標誌物，但迄今為止對HER2陽性乳腺癌的研究是矛盾的，有時表明該生物標誌物可以發揮積極的預後作用，而在其他研究中則指向消極的預後意義。
為了確定TILs數量的增加是否是生存結果改善或惡化的標誌，Miglietta和她的同事回顧性地研究了一個HER2陽性乳腺癌患者佇列中的殘留疾病樣本。他們分析了2001年至2021年期間在三個義大利癌症中心接受治療的I-III期HER2陽性乳腺癌患者的樣本。帕多瓦的IOV-IRCCS；雷焦艾米利亞的Azienda Unita Sanitaria Locale；以及米蘭的Humanitas癌症中心的IRCCS Humanitas研究醫院。
她說：“我們研究的主要目的是加深殘餘疾病中的腫瘤浸潤淋巴細胞與HER2陽性乳腺癌總生存率之間的預後關聯。”
另外，她和她的同事們還想評估一種預後生物標誌物，它結合了殘餘癌症負擔水平和患者殘餘疾病樣本中的TILs數量。
在295名全部接受過化療和抗HER2藥物（其中至少包括基因泰克公司的赫賽汀「曲妥珠單抗」）作為新輔助治療的患者中，195名患者在手術時有殘餘疾病，研究人員能夠確定殘餘癌症負擔（RCB）和殘餘疾病中的TIL水平（RD-TILs），總共有158名患者樣本。值得注意的是，在新輔助治療後有殘餘疾病的患者中，大約70%的患者也有激素受體陽性的腫瘤。
為了將患者分為生物標記物組，Miglietta及其同事首先根據新輔助治療後殘留的癌症數量將樣本分為三個RCB類別，病理學家用蘇木精和伊紅染色對其進行評分。這些類別是RCB Ⅰ級，意味著最小的殘留疾病；RCB Ⅱ級，意味著中間的殘留疾病，以及RCB Ⅲ級，意味著廣泛的殘留疾病。在所測量的樣本中，大多數（62。2%）被認為是RCB Ⅱ級。
為了測量殘留疾病樣本中的TIL水平，Miglietta及其同事隨後使用了一個基於蘇木精和伊紅染色的框架，該框架由國際免疫生物標記物工作組提出，並作為一項建議發表在2018年的《Cancer Biology》雜誌上。他們將樣本分為兩組，即‘低RD-TILs’或‘高RD-TILs’，採用殘餘腫瘤上15%的表面積覆蓋作為他們特定佇列的最佳分界線。
在分析的病人樣本中，82。4%屬於低RD-TIL類別。
RCB、RD-TIL的存活率關聯
在將RCB和RD-TIL合併為一個複合生物標誌物之前，Miglietta及其同事研究了這兩個獨立的生物標誌物及其與患者總體生存結果的個別關聯。
正如預期的那樣，殘餘的癌症負擔與總生存率有很大關係：當患者的RCB落入RCB Ⅰ級時，總生存率與Ⅱ級相比有所提高，而Ⅱ級與Ⅲ級相比則有所提高。事實上，6年後，RCB為Ⅰ級、Ⅱ級和Ⅲ級的患者總生存率分別為93%、86。3%和62%。
同時，對於RD-TIL生物標誌物，研究人員發現，殘餘疾病樣本中高水平的TILs與較差的總體生存結果有關。根據15%的分界線，在低RD-TILs的患者中，六年總生存率為83。7%，而在高RD-TILs的患者中為67。9%。
在進行了多變數分析以排除促成生存的因素後，Miglietta指出，殘留的癌症負擔和RD-TILs都保持了與總生存率的重要預後關係。
複合生物標記物
為了建立一個包含RCB和RD-TIL的複合生物標記物（最終稱之為RCB-TIL），Miglietta及其同事使用了一個模型來生成一個分數。將該分數與患者的生存資料配對，他們發現複合生物標誌物與總的生存結果有明顯的關聯，無論是作為一個連續的分數還是分成三個類別：RCB-TIL Ⅰ級，RCB-TIL Ⅱ級，和RCB-TIL Ⅲ級。
根據RCB-TIL綜合評分，腫瘤被認為是RCB-TIL Ⅰ級的病人的六年總生存率為89。8%；被認為是RCB-TIL Ⅱ級的病人為80。2%；被認為是RCB-TIL Ⅲ級的病人為64。4%。
Miglietta說：“這種綜合標記物的預後效能在數字上高於殘留的癌症負擔，並明顯高於殘留疾病中的腫瘤浸潤淋巴細胞。”
在一項探索性分析中，她和她的同事還研究了新輔助治療期間TIL水平與基線的變化。在這裡，他們發現，儘管總體TIL水平在基線和殘餘疾病樣本之間似乎沒有太大差別，但當它們一開始就很低時，它們的增加程度更大，Miglietta稱這是一種“奇特的動態”。
具體來說，幾乎所有在新輔助治療後樣本中TIL水平較高的患者都顯示TILs比基線有所增加——這意味著他們從基線的低TIL水平轉換到殘餘疾病測量點的高水平。
她說：“這一觀察可能表明，雖然基線TILs可能反映了HER2陽性乳腺癌的內在免疫原性，但殘留疾病的免疫微環境可能…反映了來自新輔助治療的後天機制。”
最終，在Miglietta看來，在新輔助治療後，殘餘疾病中較高的TIL水平具有負面的預後影響，這一事實可能表明了HER2陽性乳腺癌特有的免疫癌細胞互動。
她說：“事實上，在這種情況下，殘餘疾病和高免疫浸潤的同時存在，可能表明在癌細胞和免疫細胞之間發生了惡性迴圈，而免疫細胞則偏向於免疫抑制和致瘤特徵。”
影響和下一步措施
展望未來，Miglietta建議，她的發現最終可能有助於更好地完善新輔助HER2陽性乳腺癌治療的臨床試驗中使用的終點。額外的資訊可能有助於改變研究人員對這一患者群體和治療環境的評估方式，從“純粹的定量角度轉向對殘留疾病的更定性和動態評估”。
融合了殘餘癌症負擔和殘餘疾病中TIL水平的綜合標記物可能有助於識別面臨更大癌症復發風險的患者，以及可能適合額外治療的患者。
在Miglietta看來，這些生物標記物可以相當容易地被整合為一種工具，因為RCB和RD-TIL都是高度可行的，經過驗證和標準化的。
“將這兩個生物標記物整合到我們在研究中開發的綜合評分中，可能會提高我們識別HER2陽性患者風險不良結果的能力，增加RCB和TILs之外的資訊。它還可以指導選擇那些可能從新輔助治療後的升級策略中受益的患者。”
當然，鑑於研究的回顧性，Miglietta承認，在這些潛在的臨床意義成為現實之前，還需要進行額外的驗證研究。最關鍵的下一步將是在更大的患者群中前瞻性地驗證這些發現。
其次是進一步驗證，Miglietta建議，研究免疫浸潤的組成以確定癌症中“是否真的存在對免疫抑制特徵的不平衡”是很重要的。
最後，由於她和她的同事研究的佇列中的大多數患者都是激素受體陽性疾病，Miglietta說她想研究一組富含其他乳腺癌亞型的患者：“激素受體狀態有可能影響新輔助治療後的TIL水平，所以未來的研究需要包括多種亞型。”
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