2022年11月17日，針對CLDN18。2（Claudin18。2）這一靶點的新藥「
Zolbetuximab
」，已在 III 期SPOTLIGHT臨床試驗研究達到主要終點，並取得了突破性成果［1］。
Claudin18。2陽性在胃癌中常見嗎？這款新藥治療胃癌的效果如何？接下來我們就這幾個問題展開詳細探討。
Claudin18。2陽性在胃癌中常見嗎
CLDNs（Claudin）是一個龐大的蛋白家族，包括至少27個家族成員，其正常功能是維持細胞間緊密連線，能夠調節屏障結構的滲透性，有效維持細胞極性和細胞間的粘附［2］。
CLDN18。2是CLDNs蛋白家族的其中一員，同時也是一個泛癌種靶點，在
胃癌
、食管癌、胰腺癌和肺癌等惡性腫瘤中呈現高表達現象。其中，CLDN18。2在胃癌中的表達率限定在42%～86%，CLDN18。2陽性胃癌約佔胃癌人群中的
16%～73%
［3］。
圖片來源：攝圖網
而CLDN18。2被認為是開發胃癌精準治療的一個理想靶點，主要原因有2點：
正常生理狀態下，CLDN18。2僅在埋藏於胃粘膜上已分化的上皮細胞中表達，正常組織中的單抗基本上接觸不到。
然而，
當發生癌變時，
其緊密連線被破壞，使
腫瘤細胞表面的CLDN18.2表位暴露出來
，因此能成為特定靶點。
CLDN18。2
在正常組織中幾乎不表達
，主要分佈於分化週期短、更新速度快的胃黏膜
（胃正常腺體、主細胞、壁細胞、內分泌細胞）
，以及十二指腸的潘氏細胞內，而在胃幹細胞區域不表達［3］。這個獨特的特徵為CLDN18。2成為潛在的抗腫瘤靶點，奠定了非常好的基礎。
靶向CLDN18。2藥物：Zolbetuximab
目前，有很多針對CLDN18。2靶點開發的藥物，其中，Zolbetuximab（其他名稱：IMAB362）是研究進度最快的靶向CLDN18。2的單克隆抗體藥物。
當Zolbetuximab與表達CLDN18。2的癌細胞結合，可誘導體內免疫反應，抑制癌細胞增殖，促進癌細胞的裂解和凋亡。
看到這裡可能有部分患者會擔心：CLDNs蛋白家族那麼多成員，Zolbetuximab會不會“誤傷”其它？
別擔心！Zolbetuximab非常的專一，它能在腫瘤細胞表面
高特異性
識別和結合CLDN18。2蛋白，而不與其它的CLDNs交叉結合。
理論上看再厲害，也終是紙上談兵，那就一起來看看它在實際應用中的療效吧~
根據最新公佈的一項全球性、多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的III期臨床試驗顯示：在一線治療中，接受
Zolbetuximab + mFOLFOX6
（奧沙利鉑、亞葉酸 + 氟尿嘧啶聯合方案）
治療
CLDN18.2陽性、Her2陰性區域性晚期不可切除或轉移性胃癌患者
，無進展生存期和總生存期比安慰劑+ mFOLFOX6治療組的患者顯著延長［1］。
圖片來源：攝圖網
儘管目前詳細的研究資料結果還未公佈，但我們或許可以從過往的研究結果中找到一些答案。例如：
Zolbetuximab聯合CAPOX
2016年，在美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公開的資料顯示［4］：
接受Zolbetuximab+CAPOX
（卡培他濱+奧沙利鉑）
化療方案治療區域性晚期或轉移性胃癌患者，中位無進展生存期為
7.9個月
，中位總生存期
13.2個月
；僅採用CAPOX化療方案治療的患者，中位無進展生存期為
4.8個月
，中位總生存期為
8.4個月
。
總體來看，採用Zolbetuximab治療的胃癌患者，
無進展生存期和總生存期延長了一半以上！
Zolbetuximab 單藥
2019年，一項關於Zolbetuximab的名為MONO的Ⅱ期臨床試驗結果顯示［5］：
Zolbetuximab單藥治療的晚期胃癌或胃食管交界腺癌的患者，耐受性良好，疾病控制率達
30%
。
同時，從分組分析中可以明顯地看出，Zolbetuximab對於Claudin 18。2表達水平更高的患者，療效更加顯著。
那麼藥物的安全性如何呢？
無論是過往臨床試驗研究中，還是在本次的Zolbetuximab聯合mFOLFOX6的治療中，均未觀察到因治療導致的劑量限制性毒性，最常見的治療相關不良事件是噁心、嘔吐和食慾減退，且這些不良反應可控。
最後
根據2020年我國最新資料，全球每年新發胃癌病例約120萬， 我國約佔其中的40%。而且我國早期胃癌佔比很低，僅約20%， 大多數確診時通常已經處於晚期或者轉移階段，且治療手段有限。
目前，這款靶向CLDN18。2的Zolbetuximab藥物已經在胃癌治療中展現出了強大的潛力，對於胃癌患者而言無疑是一件利好訊息，意味著未來會有更多的治療選擇和機會。
另外，目前國內還有多款靶向CLDN18。2的產品接連獲批進入臨床試驗，期待隨著更多臨床試驗的開展，靶向CLDN18。2新藥或新療法將會取得更大的突破！
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參考資料：
［1］ Astellas Announces Zolbetuximab Meets Primary Endpoint in Phase 3 SPOTLIGHT Trial as First-Line Treatment in Claudin 18。2 Positive， HER2-Negative Locally Advanced or Metastatic Gastric and Gastroesophageal Junction （GEJ） Cancers。 Retrieved November 17， 2022， from https：//www。astellas。com/en/news/26821
［2］ 種曉藝，蔡潔媛，張小田。CLDN18。2在胃癌中的研究進展［J］。中國腫瘤臨床，2021，48（08）：420-425。
［3］ 王俏麗，杜娟。CLDN18。2在消化系統惡性腫瘤中作用的研究進展［J］。中國腫瘤生物治療雜誌，2022，29（07）：681-685。
［4］ 2016年ASCO
［5］ TÜRECI O， SAHIN U， SCHULZE-BERGKAMEN H， et al。 A multicentre， phase Ⅱa study of zolbetuximab as a single agent in patients with recurrent or refractory advanced adenocarcinoma of the stomach or lower oesophagus： the MONO study［J/OL］。 Ann Oncol， 2019， 30（9）： 1487-1495［2022-02-17］。 https：//www。ncbi。nlm。 nih。gov/pmc/articles/PMC6771222/。 DOI：10。1093/annonc/mdz199。
