我國是肝癌高發及死亡大國，毫不誇張地說，我國基本上以全球20%的人口認領了超過50%的肝癌患者。不僅具有高死亡率，而且早期肝癌極難發現。
9成以上一經發現就已是晚期，此時已失去了手術治療的機會，致使5年生存率僅為12%，中晚期肝癌患者的5年生存率更是低至3%。
不幸的是，由於肝癌早期的症狀十分隱匿，不易被患者察覺，等到症狀明顯時
90%以上的肝細胞癌患者就已處於中期或終末期，尤其是晚期瀰漫性肝癌預後極差，中位生存期不足3個月。
目前肝細胞癌的主要治療方法是手術（肝切除或肝移植）、放療、經導管動脈化療栓塞（TACE）和靶向治療（如索拉非尼）。中晚期肝癌患者一般已經不具有手術移植的價值，而細胞免疫治療方式能夠幫助患者提升機體免疫力，同時對於腫瘤細胞存在極強的殺傷力，對於惡性腫瘤屬於一種新的治療方式。
近年來，
免疫療法作為手術、放療和化療之後的“第四種療法”
，可謂是風頭正盛！尤其是細胞免疫療法在肝癌方面的臨床研究一直都從未停歇，有望打破中國肝癌患者多年來的“枷鎖”！
基於T細胞的免疫療法
眾所周知，作為白細胞的一種，T細胞在癌症的監控和殺傷中起著至關重要的作用，被稱為人體內的“特種兵”，一旦遇到癌細胞，便會主動出擊，殲滅敵人，因此稱為“殺手T細胞”！
人體記憶體在數十億個T細胞，每時每刻這些T細胞都在和癌細胞進行猛烈搏鬥。來自美國國立研究所和劍橋大學的團隊利用晶格層光顯微鏡技術，連續拍攝到T細胞與癌細胞之間戰鬥的場景。
圖中顯示的是一個T細胞（紅色）正在與癌細胞肉搏奮戰
然而癌細胞為了躲避免疫系統的攻擊，會偽裝自己，讓T細胞無法識別出它們，透過多種機制來抑制T細胞的抗腫瘤活性，從而逃避免疫系統的攻擊。因此如何喚醒體內的T細胞、提高T細胞的活性、挖掘新型T細胞來對抗癌症成為國內外醫學研究者們研發的方向。
目前，基於T細胞的免疫療法有
CAR-T療法、TCR-T療法、TILs療法、CTL療法等
已問世。接下來，無癌家園小編就對目前生物醫藥興業中的四大T細胞免疫療法進行大致介紹，著重盤點關於晚期肝癌的最新臨床研究進展。
CAR-T療法
CAR-T療法就是嵌合抗原受體T細胞免疫療法，是一種治療腫瘤的新型精準靶向療法。透過基因工程技術將T細胞啟用，並裝上定位導航裝置CAR（腫瘤嵌合抗原受體），將T細胞這個普通“戰士”改造成
“超級戰士”
，即CAR-T細胞，
專門識別體內腫瘤細胞，並高效殺滅腫瘤細胞
，從而達到治療惡性腫瘤的目的。
目前，隨著
阿基侖賽注射液、瑞基奧侖賽注射液
前後在中國獲批上市，
西達基奧侖賽被美國FDA獲批上市，
癌症治療領域火速掀起一陣“CAR-T熱”。
當前應用CAR-T治療肝癌的臨床試驗靶點主要是
GPC3（磷脂醯肌醇蛋白多糖3）
。
1、中國人專屬的CAR-T臨床試驗，初戰告捷
2020年5月5日的國際權威期刊《Clinical Cancer Research（臨床腫瘤研究）》上，在兩項前瞻性I期研究中，患有晚期GPC3 + HCC的成年患者（Child-Pugh A）在環磷醯胺和氟達拉濱誘導的淋巴清除後接受了自體CAR-GPC3 T細胞療法。主要目的是評估治療的安全性。
截止到2019年7月24日，共有13例患者接受了中位值為19。9×108的CAR-GPC3 T細胞。所有患者均為GPC3陽性，均接受過手術治療、區域性治療或全身性的系統治療，都攜帶乙型肝炎病毒（HBV）。
其中有2例患者獲得部分緩解（PR），所有患者6個月、1年和3年的生存率分別為50.3%、42.0%和10.5%，中位生存時間（OS）為278天（39.7周）。
2、疾病控制率達78%，國產CAR-T療法在肝癌領域大展拳腳
2021年ASCO年會上我國醫學研究者們首次公佈了靶向GPC3的CAR-T藥物（Ori-CAR-001）治療復發/難治性肝細胞癌的最新臨床研究資料。該研究的初步資料顯示，Ori-CAR-001在GPC3陽性復發/難治性患者中表現出良好安全性和有效性。
截至2021年3月10日，共納入11名接受細胞輸注的復發受試者。
所有受試者均患有晚期肝細胞癌，並且經過化療、TACE（肝動脈化療栓塞術）和靶向治療均無效。
9例可評估受試者中，
4例達到部分緩解 (PR)，3例達到疾病穩定 (SD)，2例出現疾病進展 (PD)，客觀緩解率為44%，疾病控制率達到78%。
在資料截止時，受試者007的部分緩解時間6個月，
其腫瘤體積在細胞治療輸注後1個月減少了80%以上。
（截至2021年6月，該受試者已超過8個月的疾病控制，隨訪仍在進行中）。受試者012是1例瀰漫型、巨塊型晚期肝癌患者，曾接受過12次以上的TACE治療、放療及靶向治療，不幸的是均無效，隨後參與本研究。
在輸注CAR-T細胞後的第28天，
受試者MRI結果顯示最大腫瘤直徑從最初的133毫米減少至9毫米，縮小超過93%。
目前，
該受試者正在接受CAR-T細胞輸注後第3個月的評估，MRI掃描顯示此腫瘤幾乎消失。
此外，甲胎蛋白（AFP，原發性肝癌的特定腫瘤標誌物）水平從基線值 >80，000/ng/ml 下降到第1個月的1148。9ng/ml，並在第3個月下降到746。7ng/ml輸注（正常範圍<40ng/ml），證明Ori-CAR-001在晚期肝癌患者中具有顯著的初步療效。
受試者012的MRI結果示意圖
3、晚期肝癌患者無癌超3年！國研靶向GPC3的CAR-T療法突飛猛進
2022年8月18日，科濟藥業宣佈，《Frontiers in Immunology》雜誌上發表了關於其自主研發的靶向GPC3的CAR-T細胞候選產品CT011治療晚期肝細胞癌的長期生存案例報告。
此項研究報道了
1名晚期肝細胞癌患者在接受GPC3 CAR-T細胞與索拉非尼聯合治療後獲得了完全緩解（CR）和長期生存。
這是一名患有乙型肝炎病毒（HBV）相關肝細胞癌的60歲男性，CT011聯合索拉非尼治療耐受性良好。
患者從第3個月開始達到部分緩解（PR），並在第一個 CT011 輸注週期後的第12個月達到完全緩解。腫瘤超過36個月（超3年）沒有進展，在第一次輸注後保持完全緩解狀態超過24個月。
除了肝癌患者外，目前無癌家園還急招B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、T細胞白血病（T-ALL）、急性白血病、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、間皮瘤、結直腸癌、卵巢癌等癌種的患者！
想要評估病情是否能夠接受CAR-T療法可將病理報告、治療經歷及出院小結等提交至無癌家園醫學部進行初步評估！
TCR-T療法
CAR-T細胞和TCR-T細胞都屬於經基因工程技術改造的T細胞。
相較於CAR-T療法，TCR-T療法在實體瘤治療領域具備獨特優勢。
TCR-T細胞療法可識別細胞膜表面或細胞內來源的腫瘤特異性抗原，已從最開始的基礎免疫研究走進臨床應用，在實體瘤中顯示出初步療效，成為目前最有可能在實體瘤領域中取得突破的T細胞免疫療法！
1、國內多款TCR-T細胞療法獲批臨床，成為治療肝癌新勢力
肝癌TCR-T產品獲批臨床情況
2022年5月9日，星漢德生物的SCG101自體T細胞注射液獲得新加坡藥監局（HSA）的臨床試驗批准。而在3月10日，中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）公示顯示，SCG101自體T細胞注射液成功獲得臨床試驗默示許可，用於治療乙型肝炎病毒（HBV）相關的肝細胞癌（HCC）。
▲ 圖片來源：CDE官網
2022年4月20日，香雪生命科學的創新產品TAEST1901注射液，已獲得中國國家藥監局（NMPA）臨床試驗許可，擬用於治療組織基因型為HLA-A*02：01、腫瘤抗原AFP表達為陽性的晚期肝癌或其它晚期腫瘤。
▲ 圖片來源：CDE官網
2、疾病控制率66%！晚期肝癌迎來新曙光！
2022年6月23日，在倫敦舉行的國際肝病大會 （ILC） 2022 年會上，星漢德生物公司首次公佈了其
靶向乙肝病毒表面抗原（HBsAg）
的
TCR-T療法SCG101
的臨床試驗中期資料，此次試驗主要是治療
乙型肝炎病毒相關肝細胞癌
患者。
其資料顯示，在3例 HLA-A*02：01陽性的晚期乙肝病毒相關性肝細胞癌患者中，三分之二的觀察到病灶縮小的患者的腫瘤生長得到控制。值得一提的是，
這些患者曾接受過至少兩種癌症治療
。
研究表明，SCG101具有顯著的抗病毒和抗腫瘤活性，疾病控制率可達66%！
此次研究觀察到，在SCG101治療後的28天內，
兩例受試者的血清HBsAg降低＞1.7 log10 IU/mL，從基線的1004.3 IU/mL和521.6 IU/mL迅速顯著下降至23.8 IU/mL和9.1 IU/mL，治療後60天進一步下降至14.0 IU/mL和0.3 IU/mL。
而且SCG101的安全性較好，未觀察到治療相關不良反應。
SCG科學創始人Ulrike Protzer教授表示，
這是首個靶向HBsAg細胞治療獲得臨床概念驗證，是TCR-T細胞治療在病毒相關實體瘤領域的一個重要里程碑。
SCG101的臨床試驗結果首次表明了，
靶向HBsAg的TCR-T療法可以為乙肝病毒相關的肝癌患者帶來雙重獲益，還可以考慮將乙型肝炎作為肝癌患者診斷和治療計劃的一個因素。
SCG101的首戰告捷對於廣大肝癌患者來說無疑是一件值得期待的事情，有望解決目前的治療窘境。
3、藥明巨諾啟動T細胞療法首次人體臨床研究，劍指晚期肝癌！
2022年7月4日，曾研發出中國第2款CAR-T產品瑞基奧倫賽的藥明巨諾宣佈，已經啟動其研發的
創新型細胞免疫治療藥物JWATM204
的I期臨床研究。
JWATM204是一款靶向GPC3的T細胞免疫療法
，
針對的是晚期肝細胞癌。此次臨床研究也是該治療方案的首次人體臨床研究，
這意味著藥明巨諾在T細胞療法治療實體瘤的領域邁出了重要的一步。
據公開資訊顯示，JWATM204這款免疫T細胞治療藥物，不僅結合了GPC3單克隆抗體的高親和力和高特異性優勢，還擁有更好的安全性。而且
臨床前研究結果表明，JWATM204在肝細胞癌治療方面表現出良好的臨床開發潛力。
因此，讓我們共同期待此款藥物在晚期肝細胞癌成人患者中的安全性、耐受性及抗腫瘤活性。
目前正有幾款研發的
TCR-T療法在招募乙型肝炎病毒相關肝細胞癌患者
開展臨床試驗，想要參加的患者可提交
病理報告、治療經歷、出院小結等資料
至
無癌家園醫學部
初步評估病情。
腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）治療
TILs療法，簡單點講就是將手術切除的腫瘤組織中的淋巴細胞分離純化，挑選出其中能特異性抗癌的淋巴細胞，擴增活化後回輸。這類療法擁有30多年的歷史，最早用於惡性黑色素瘤，近年來在宮頸癌、肺癌等多種實體瘤中都給出了不俗的資料。
這個療法相當於直接從戰場上拉回有戰鬥經驗的老兵，經過一輪“政治審查”和業務能力“大比拼”，把內奸、叛徒儘量剔除出去，留下戰鬥力最強的，提供補給，再重新送回戰場繼續戰鬥。
放眼整個行業，“基於TILS細胞的創新型療法LN-144（Lifileucel）獲批”的呼聲尤其大，TILs療法作為“古老”的細胞療法有望在近期迎來首款獲批產品，其在治療實體瘤方面的巨大潛力不可小覷，實力強勁，較為“出圈”。
據Iovance公司最新訊息透露，TIL療法lifileucel的生物製品許可申請(BLA)完成時間預計將延長至2023年第一季度。如果順利獲批，lifileucel將成為首款TILs療法。
肝癌：全球首次報道自體TILs療法技術臨床療效喜人！
近日，《臨床外科雜誌》線上發表了國內學者關於TILs療法技術在晚期肝癌中的臨床試驗，並觀測到良好的安全性與有效性。TILs是一種過繼性細胞療法，分為兩類：無篩選型TILs和篩查型TILs。隨著抗PD-1治療對腫瘤免疫逃避機制的抑制，以淋巴細胞為代表的腫瘤殺傷細胞可能對腫瘤發揮更佳的殺傷效應。
TILs聯合抗PD-1治療理論上將會對腫瘤細胞發揮更有效地協同殺傷作用，這有望成為一種具有重大治療前景的新型免疫聯合治療模式。
在目前進行的4例臨床試驗中，
3例晚期肝細胞癌和1例肝內膽管癌患者的TILs體外擴增和回輸均獲得成功
，TILs的最高擴增量達到3。5×1010個細胞。在4例患者中，僅1例患者出現I級不良反應，4例患者細胞注射前後均未發生III/IV級嚴重不良反應。
目前這兩例晚期肝癌患者隨訪時間已經超過1年。
這是目前國內外首次應用免疫檢查點抑制劑聯合過繼性免疫療法在晚期肝癌上觀察到顯著療效。
研究表明，TILs體外擴增後回輸聯合抗PD-1單抗治療可能成為一種治療肝癌的新方法。
目前無癌家園有兩款TILs免疫細胞臨床試驗正在招募中，主要治療惡性實體腫瘤（包括非小細胞肺癌、食道癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、膽管癌）等癌種。
【其中一款TILs臨床試驗招募非小細胞肺癌、乳腺癌、宮頸癌患者，僅限山東省內患者】
CTL（細胞毒性T淋巴細胞）療法
對於廣大的無法手術的晚期癌症患者，什麼細胞療法可以作為輔助治療呢？
近年來，針對這部分患者，研究者們一直在研發新的免疫治療方案，其中就有CTL（cytotoxic T lymphocytes）技術，即細胞毒性T淋巴細胞。該技術主要是利用癌細胞特有的、正常細胞上沒有或者含量很低的蛋白質做誘餌，把外周血中那“萬里挑一”的真正能抗癌的淋巴細胞，挑選出來，然後在體外進一步改良和擴增，然後回輸給患者。
多靶細胞毒性 T 淋巴細胞（MTCA）-CTL免疫療法是國內推出的新一代生物免疫治療模式。在保證非主要組織相容性複合體（MHC）限制性殺傷性NK-T細胞擴增的同時，定向擴增MHC限制性的CD8＋特異性CTL細胞，使其在細胞產品中的比率可達到60%~70％。這種殺傷細胞的共同作用，使殺傷腫瘤細胞的效率更高。
【
主要適用於實體腫瘤
】
頭頸部腫瘤、食道癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、膜腺癌、結亙腸癌、卵巢癌、子宮癌、彗癌、前列腺癌、惡性黑色素瘤、肉瘤、部分惡性淋巴瘤。
小編有話說
最後，無癌家園小編要告誡各位癌友不要錯過任何治療的機會，以延長生存期。
由於肝癌的病因特別複雜，為進一步提升肝癌治療的效果，需要以“組合拳”，即採用靶向治療、免疫治療、質子治療等。此外，在如何選擇最佳治療方案和用藥上應該求助於國內外權威專家，這樣才能讓廣大癌友們少走彎路，得到最大的臨床獲益。
本文為無癌家園原創
