文丨文史司
編輯丨文史司
DNA 甲基化
是一種典型的表觀
遺傳機制
。它被廣泛認為是基因沉默的
穩定調節劑
，它代表了一種“分子盲文”的形式，以化學方式印在 DNA 上以調節其
結構和遺傳資訊
的表達。然而，曾經有一段時間，甲基僅存在於細胞中，神秘地散佈在 DNA 的胞嘧啶構建塊中。為什麼生命的程式碼被化學修飾，是“
酶作用的意外
”嗎？
如果身體中的所有細胞共享相同的
基因組序列
，它們如何採用獨特的功能並保持穩定的發育狀態？
細胞有記憶嗎
？從這個歷史角度來看，作者回顧了表觀遺傳學的
歷史和原理
，以及使我們合成以及發現原核和真核甲基化 DNA 的工具、相關的主要科學家和其概念。
本文大量借鑑傑拉德•懷亞特對
跨物種甲基化 DNA 不對稱水平
的觀察，以及 1975 年的兩篇富有遠見的 DNA 甲基化論文，
5-甲基胞嘧啶
與細菌中的
DNA 甲基化酶
、發育過程中穩定細胞狀態的維持以及透過蛋白質-DNA 結合來調節基因表達。這些工作不僅塑造了我們對
遺傳力和基因調控
的看法，而且提醒我們，核心表觀遺傳概念源於
表觀遺傳機制存在
的內在要求。
在
原核生物
和
真核生物
世界觀察的推動下，
表觀遺傳系統
的功能是
獲取和解釋
所有生命形式的遺傳資訊。總的來說，這些作品為我們今天的表觀遺傳學理解以及後基因組學世界中的
下一代表觀遺傳學研究
提供了許多指導原則。
DNA 上的書寫
自從 4 個 DNA“字母”的
非隨機分佈
與 20 個
獨特氨基酸
的特定組裝相關——它隨著資訊科技的興起而出現，無疑受到了“生命之書”的宗教和聖經觀念的影響—DNA 被描述為一種
確定性程式碼
。分子生物學家、哲學家和公眾都在思考重寫
加密資訊
的含義，好萊塢到處都是解開遺傳潛能奇妙秘密的人物。
另一方面，
生物醫學進步
的現實僅包括少數能夠治癒人類疾病和減少痛苦的
靶向序列改變
的例子。儘管如此，DNA 的編碼視角正是導致這些第一代療法及其預期擴充套件的原因。
在靶向患者細胞中，可以實現對
致病性蛋白質中氨基酸的精確校正
，不是透過靶向蛋白質，而是透過改變中繼資訊的原始位點，即
DNA
。儘管如此，以基因為中心的程式碼還是對 DNA 及其可能包含的所有潛在資訊的
過度簡化
。在我們當前的後基因組時代，不斷需要
新的 DNA 概念和語言
來描述
DNA
表達的複雜性，尤其是在發育和疾病的
關鍵時刻
。
儘管由
單點突變
引起的
遺傳疾病
看起來確實是確定性的，並且我們可以透過基因手術可預測地改變序列決定的結果，但
DNA
中的
大多數
字母變化通常在細胞內被接受而
不會改變
行為、
病理生理學或命運
。
在這方面，要麼大部分主要序列——基因組——是進化的副產品，其中非編碼序列是不確定的，並且隨著時間的推移由重複病毒形成，如
“垃圾”DNA
的儲存者，要麼必須考慮大多數命運
基因組調控系統
水平的變化。
基因型和表型
之間仍然存在
巨大差異
，但在表觀基因組學時代，我們已經開始見證生物體中發育訊號的隨機結果，這些生物體的大量細胞來自
單個受精卵
。在這裡，
基因組
的行為與物理學家
最初的DNA概念
完全不同，它是一本靜態的可讀程式碼書。
相反，它隨著資訊
移動和蠕動
，更類似於具有無數潛在和可互連的可調光分支的光纖，其中一些分支折回到主電纜中。基因組每個區域的
解碼的問題
都不是二進位制的，
基因“分支”
僅代表
整個讀取序列
的
一小部分
。
此外，表型的出現
不限於
從細胞內提供的細胞資訊，並且隨著時間的推移在
多細胞水平
上表現出來。因此，必須考慮到
駐留
在上方或後生的輔助力量，主要 DNA 序列，因為它被
迭代訪問
以獲取資訊。
DNA
是透過
酶
促寫入的。在
獨特的位點
進行化學裝飾，優雅地圍繞可
調節的蛋白質單元
串成一串，並動態地組織成大核內的域和領地，
DNA
似乎起著複雜的
資訊儲存和檢索系統
的作用，至少對
大多數
當代生物學家來說是這樣。
據說
在特定位置表達了
DNA
，與
複製的 DNA
位幾乎相同的
單鏈資訊
用於支援細胞的
功能或命運
。因此，每個細胞都有
表達潛能
這是其基因組表達性
亞穩態構象
（我們比喻中的光學網路）所
固有的
。
當一個細胞
改變
其身份時，就像細胞在發育過程中的
分化
一樣，它會反映在
DNA
呈現中：化學修飾、
DNA 環化和 DNA
表達似乎與細胞命運同步變化，這些
表觀遺傳變化
是確定性的，與
一級序列
一樣，在單個表觀變化水平上，
罕見
地改變可能會產生深遠的影響，但
大多數改變永遠不會改變生物體的表型
。
相反
，它是
時間和空間
上的系統級表觀
基因組訊號
，從全能卵的簡單胚胎
軸極性訊號
開始，它啟動並
限制
原始胚胎內
共同組織
原則的誘導。這最終會導致一代又一代（即新一代）出現
相同的預定結果
。
在這篇文章中，作者回顧了
DNA
首次被發現
神秘書寫
的時代。隨著
DNA 純化策略
的改進，我們的
基因組
似乎至少有一部分與由
三個氫原子
連線到
一個碳原子
上的
小烷基鍵合
。這些甲基最終會在所有生命的
細菌、病毒、植物和動物
中被發現，但
它們做了什麼
？我們是如何認識到
DNA 甲基化
作為一種
典型的表觀遺傳力
的？
在
重新審視
推動這種理解的生物化學和生物技術領域的
關鍵技術
發展時，從生命多個領域的觀察結果中得出，這些觀察結果為
DNA的表觀遺傳修飾
如何改變
蛋白質結合
和
獲取原始遺傳資訊
提供了
第一個概念
。
在一個非常真實的意義上，當我們目睹
DNA
上的化學變化時，我們正在觀察
遺傳潛能
的表觀
遺傳協調
，細胞內和細胞間遺傳資訊的
時間和空間訪問
。我們也在觀察環境歷史在
DNA 上的積累
。
DNA
為何、何地、何時
自然寫入
？目前，我們已經更好地瞭解了這一過程以及控制 DNA 表達的相關表觀遺傳因素。我們可以
在 DNA 上寫下我們自己的資訊
嗎？
表觀遺傳學的歷史介紹
儘管
對許多現代生物學家來說常常很
有趣
，但直到 1700 年代後期，嚴肅的
科學辯論
都圍繞著
預成論
展開。透過早期的
光學顯微鏡
，一些博物學家相信他們可以看到整個
微型人類
被優雅地包裝成
精子和卵
子。
根據理論
，一旦受精，這些
所謂的矮人
就會完全成熟。然而，科學家們將要求對觀察結果進行
反覆審查
，十年又十年，並使用越來越多的研究工具和技術。隨著時間的推移，隨著更好的顯微鏡的出現，侏儒神話破滅了，
“想象中的胚胎”
被
“觀察到的胚胎”
所取代。
人胚胎
1650 年
左右，
英國醫生威廉·哈維
完善了
亞里士多德
的發育概念，即作為
同質卵
材料的發育概念，其
成分隨著發育而增加
。
雞胚胎
中的瘢痕，哈維有效地反對預形成，
支援表觀發生
。
但是，
指導發育形態
發生的
神秘能量
是什麼呢？如果預先形成的解剖結構
不是遺傳的
，那麼身體和行為特徵是
如何代代相傳
的？
20 年代初
，希爾德·曼戈爾德跟隨
德國胚胎學家漢斯·斯佩曼
攻讀研究生，進行了一系列
蠑螈胚孔移植實驗
。在為數不多的倖存受體胚胎中，第二個神經管、大腦、脊髓和頭部開始發育，隨著時間的推移，兩人引入了
胚胎學
中具有
里程碑
意義的概念：
組織中心
。也被稱為“
組織者細胞
”的關鍵細胞群似乎
可以引導周圍細胞
進入越來越複雜的組織。
胚胎
英國發育生物學家希爾頓·哈爾·瓦丁頓
將這一概念擴充套件到哺乳動物的
早期胚胎
、
原條和雞移植實驗
。1939 年，他首次使用
表觀基因型
一詞來描述“某塊組織在發育過程中所受的組織關係”。三年後，他進一步解決了發育生物學理解中的這一
不祥差距
。“我們當然需要記住，在
基因型和表型
之間，並將它們相互聯絡起來，存在著一整套複雜的
發育過程
。為這個複合體取個名字很方便：“
表觀基因型”似乎很合適”
。
瓦丁頓
繼續提出
表觀遺傳學
是“
生物學
的一個
分支
，研究基因及其產物之間的
因果相互作用
，
從而產生表型
”。
值得注意的是
，瓦丁頓和同時代人在
DNA
基本結構和組成的
巨大發現時代
發展了
表觀遺傳學概念
。
移植
1941 年
，
喬治·比德爾
和
愛德華·塔特姆
提出了後來被稱為“
一個基因一個酶
”的
假說
，該假說描述了
遺傳資訊
最初流向
蛋白質產品
。
1953 年
，
詹姆斯·沃森
和
弗朗西斯·克里克
在莫里斯·威爾金斯提出並由
羅莎琳德
成功執行的
X 射線晶體學研究
的幫助下，解決了著名的富蘭克林
DNA 雙螺旋結構
，加上
埃爾文·查戈夫
開發的
核苷酸配對規則
，他們因此獲得了
諾貝爾獎
。
因此
，到
20 世紀 50 年代初期
，
DNA
被認為是一種
複製的雙螺旋結構
，存在於所有儲存資訊以
製造酶
的細胞中。
基因型
和
表型
之間的鴻溝正在縮小，
第一個複雜的基因調控系統
開始進入科學想象。
四膜蟲
1958 年
，
美國遺傳學家大衛·南尼
根據他對
四膜蟲交配型別
忠實遺傳的研究闡述了最新技術：“具有
相同基因型
的細胞之間
表型差異
的存在僅僅表明表達的
特異性並不完全由
細胞中存在的
DNA 決定
，其他裝置、表觀遺傳系統調節基因決定的‘
潛力’的表達
”。也就是說，一些“
輔助機制
”必須發揮作用來確定“
在任何特定細胞中要表達哪些特異性
”。
大約在
同一時間
，
瓦丁頓
製作了他
著名
的“
表觀遺傳景觀
”，將隨著時間的推移發展潛力的限制描述為球向下滾動透過逐漸變窄和明顯的山谷。隨著時間的推移，
表觀遺傳障礙限制了發育命運
並揭示了表型。最終，
南尼和瓦丁頓提出了互補的表觀遺傳學定義
，其中
遺傳特異性受細胞因子的調節
，這些細胞因子
決定
了在發育過程中
引發哪些“潛力”
。
細胞
多年來
，
表觀遺傳學
已被用於描述
改變種群
和時間表型的環境因素以及
控制基因表達
的
細胞因素
。例如，氣候變化對
動物種群
產生了廣泛的新選擇壓力，
表觀遺傳變異
可能對環境的重大變化很
敏感
。這有助於提高種群對氣候變化的表型響應的
靈活性
。
話又說回來，
導致氣候變化的汙染
可以從物理上
改變甲基
在我們
自身 DNA
上面的
化學書寫
，
擾亂正常的基因表達
，並且隨著時間的推移，
推動健康細胞轉變為癌變細胞
。
在接下來的文章中，主要描述
DNA 甲基化
，因為它與後一種表觀遺傳圖景有關。通過了解
DNA甲基化
的
發現
、
歷史
和
性質
，化學基團在 DNA 上的字面附著以調節 DNA 表達和這些模式在穩定細胞命運中的維持，表觀遺傳學作為一種將環境和發育歷史
記錄到 DNA 上
的力量的功能結構在機械上變得清晰。
最後，這些概念將在後基因組時代——即
表觀基因組學和表觀遺傳工程時代
，得到考慮，並用於為
生物學
的這一轉變定義
表觀遺傳學
。
