永昌縣歷史悠久，早在新石器時代，就有人類在此繁衍。商周戰國時期，曾出現過諸多遊牧民族。漢文帝時期，北部匈奴西逐月氏，佔據整個河西直至武帝元狩二年（前121年）先後派霍去病兩出河西，擊敗匈奴，陸續設定武威，酒泉，張掖，敦煌，四郡，從此將河西地區括入漢王朝版圖。其時，今之永昌境內有鸞鳥，番和，驪靬，顯美，四縣，其中鸞鳥屬武威郡，其餘三縣屬張掖郡，均屬涼州刺吏部，並在番和設農都尉，管理屯田事宜。東漢，鸞鳥，顯美屬武威郡，驪靬，番禾屬張掖郡。獻帝舉平元年（194），分涼州之金城，張掖，酒泉，敦煌為雍州，州治武威。三國，魏文帝黃初元年（220），復置涼州，領武威，張掖等七郡；顯美屬武威郡，番禾，驪靬屬張掖郡。鸞鳥縣省。西晉，涼州領八郡。番禾，驪靬，顯美屬武威郡。永嘉中置焉支縣永寧中，張軌分武威興郡，領今永昌境內焉支，新鄣二縣。東晉十六國時期，今永昌西部邊緣地區屬西郡。
東晉大興元年（318），張軌子張 宴 ，另立年號，為前涼。分涼、河、沙三州，領二十三郡。顯美、驪靬、番禾屬武威郡，焉支、新鄣屬武興郡。太元元年（376），前秦滅前涼。十一年（386），秦將呂光自稱涼州牧，定都姑臧 ，為後涼。於番禾縣置番禾郡。隆安元年（397），鮮卑禿髮烏孤自稱西平王，有甘肅西部，青海一部為南涼。同年，段業稱涼州牧，改元神璽，為北涼，元興二年（403）後涼呂隆為北涼沮渠蒙遜，南涼禿髮辱檀所逼。舉國降後秦，後涼亡。後秦以郭將為番禾太守。縣地屬後秦。義熙二年（406）後秦封南涼王禿髮辱檀為涼州刺史，遷都姑臧 。番禾等地為南涼所有。七年（411）七月北涼沮渠蒙遜入姑臧 。八年（412）十月遷都姑臧 。以後幾經反覆，於義熙十四年（418）東晉授授沮渠蒙遜涼州刺史。番禾縣屬北涼番禾郡。南北朝時期，北魏涼州領十郡，其中番禾郡領彰（鄣）、燕支（即焉支）二縣。西魏，顯美，屬涼州，番禾郡領番禾。北周時，力朝乾（即驪靬）、鄣、燕支屬涼州總管府武威郡，廢顯美縣，其地入姑臧 。隋煬帝大業元年（605），復置武威郡（原涼州）領姑臧 、昌松、允吾、番和四縣。併力乾、安寧、廣城、障、燕支五縣地入番禾。唐武德三年（620）於漢鸞鳥古城置神鳥縣，與番禾縣同屬西道涼州總管府。貞觀元年（627）廢神鳥縣，咸亨元年（670），於番禾縣雄州。調露元年（679），廢州，番禾仍屬涼州。神龍二年（706），於漢鸞鳥古城置嘉麟縣，景龍元年（707）廢。先年二年（713）復置。開元十六年（728）年，於今永昌塔兒灣一帶置大斗軍天寶三年（744）改番禾為天寶縣。廣德二年（764），河西沒入吐蕃。鹹通二年（861），張義潮逐吐蕃，克涼州，灑西復歸唐朝。唐末覆沒於吐蕃。五代十國（907-960），涼州為吐蕃、回鶻、党項諸族佔領。梁、唐晉、漢、周割據政權，曾以靈武節度使兼領河西節度使。散於涼、甘、瓜、沙四州的張義潮及其歸義軍的後裔，也常“自立守將”，朝廷封以節度使或留後等職務。北宋初，涼州仍為吐蕃佔領，宋王朝只羈縻而已。至道二年（996），秋七月，朝廷派丁帷清知西涼府，府治姑臧 。領姑臧 、番禾、神鳥、昌松、嘉麟五縣。三年（997），全國分十五路，西涼府屬陝西路。明道元年（1032）趙德明攻佔涼州。景祜五年（1038），李元昊（趙德明子）在興慶府（今銀川）建立西夏政權。番禾置永州，屬西涼府。南宋寶慶二年，西夏寶義元年（1226），成吉思汗取西涼府，滅西夏。封窩闊臺子闊端為永昌王鎮寧河西，後由闊端子只必帖木兒繼任。鹹淳七年（1271），蒙古國改國號為元。至元十五年（1278），以永昌王宮殿所在地置永昌路，屬甘肅行中書省。永昌之名自此始。順帝至正三年（1343）改設永昌等處宣慰使司都元帥府。
明洪武十五年（1382），宋國公馮勝統兵定河西，在金山這陽永昌王署置永昌衛，錄陝西行都指揮使司。衛治今永昌縣城東大街，俗稱“大衛”。喜靖二十八年（1549），於永昌衛治置永昌協，設參將一員。統轄衛境內五營 及境外八營兵力。清初，沿用明制。雍正三年（1725），改衛為縣，屬涼州府。康熙十三年（1656）改設永昌協參將為副將。民國二年（1913），廢州改道，永昌縣屬甘涼道。三年（1914）改縣衙為縣行政公署，十六年（1927），改稱永昌縣政府，仍屬甘涼道。同年廢道，全省設六區，永昌屬安肅區，不久撤區，直屬甘肅省政府，二十五年（1936），甘肅省分設七個行政督察區，原甘涼道為第六行政督察區，督察專員公署設威，轄武威、永昌等五縣。
