細胞治療何去何從？

時間回到若干年前，我剛剛回國。正好趕上細胞免疫治療的興起。這和我回國的初衷恰好相合，便準備跟著一位早期回國的創業家幹起來。但是初步的調查卻讓我們冷靜下來：這是一個完全無序的市場。而細胞免疫治療的利潤，讓已經無序的市場顯得更加擁擠。作為藥科大的學生，我們決定暫離這塊是非地。幾年後，一個叫魏則西的年輕人告訴我，我們當初的決定雖然是無奈，卻是正確的。

在發生一系列事件後，相關部門先後出臺各種政策，期望“亡羊補牢”，讓這個領域走上有序發展的道路。今年以來，有關部門更再次先後出臺相關政策，包括二月份發表的《生物醫學新技術臨床應用管理條件（徵求意見稿）》（下稱“稿1”）和剛剛問世的《體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法（試行）（徵求意見稿）》（下稱“稿2”）。這兩個組合拳在業界引起了很大的轟動效應。雖然檔案的目的是理順細胞治療中的各種問題，但是卻還是給人一種“剪不斷，理還亂”的感覺。下面就爭議比較大的幾個問題做一個梳理。

首先是關於新藥“臨床研究”定義的問題。新藥臨床一般分為三個階段：臨床前（非人體）研究，臨床（人體）研究以及批准臨床應用。“稿1”中將體細胞治療新藥研發也分成三個階段：臨床前研究、臨床研究和臨床轉化。檔案中對“臨床研究”的定義是“臨床研究的主要目的是觀察、判斷生物醫學新技術的安全性、有效性、適用範圍，明確操作流程及注意事項等”。而這正是一般所公認的“臨床試驗”的目的。檔案中對“臨床轉化”的定義“是指經臨床研究驗證安全有效且符合倫理的生物醫學新技術，經一定程式批准後在一定範圍內或廣泛應用的過程”。這就是我們熟知的新藥“批准上市”過程。因此按常識，檔案中規定的“臨床研究”就相當於“臨床試驗”，而“臨床轉化”就相當於批准“臨床應用”。但在實際操作上卻很不一樣。從食藥局先後批准的數例CAR-T臨床來看，經過所謂前期“臨床研究”的細胞治療還必須透過藥監局審批後才能正式進入“臨床試驗”。而至於是否可以開展“臨床應用（轉化）”還必須在臨床試驗之後看結果才能決定。因此，檔案中語焉不詳的“臨床研究”和“臨床轉化”究竟指的是什麼將會是將來執行這個檔案時最大的爭議點。

如果我們認為“臨床研究”等同“臨床試驗”，“臨床轉化”等同“批准上市”，那更大的爭議就在於對“臨床研究”和“臨床轉化”的審批和監管。在審批方面，檔案延續了過去採用的醫院學術委員會和倫理委員會對於臨床研究和轉化應用專案審查的制度。“稿2”中提到的審批過程包括 1）省級衛生健康行政部門形式稽核；2）專家委員會評估；3）社會公示。關於醫院本身的學術委員會和倫理委員會制度的能力和監管問題，在基因編輯嬰兒事件後，已經備受質疑。這裡不僅僅存在著巨大的“利益衝突”的問題，也存在著評審水準和制度執行力的問題。更加讓人不安的是，對藥品生產和使用這樣一個關乎人命的藥品的“監管”工作則交給了“社會監督”。因此這類臨床研究基本上成為醫院“自言自語，我行我素”，直到“社會”出來“監督”。而我們都知道這種“社會監督”意味著什麼。因此很多人認為，這個條例在執行過程中一定會遇到很大的困難而難以進行下去。而我更傾向於認為，這無異於讓自己坐在了火山口上。

即使一切都能按照規定執行，醫院是否具有生產這樣複雜的醫藥產品依然是一個值得懷疑的問題。製造“細胞藥物”並非像某些人認為的是一個非常成熟的技術。恰恰相反，美國“全國細胞製造企業協會”（National Cell Manufacturing Consortium， NCMC）在2016年發表“細胞製藥10年路線圖”中提出了生產“細胞藥物”中存在的一系列技術工藝標準方面的問題。並準備透過10年的研究工作逐一解決這些問題。細胞藥物生產的最大核心問題就是“由於來源和處理工藝的不同，細胞藥物表現出不同的療效”（cell-based therapies may have different efficacy depending on the source and manufacturing processes）。因此如何制定細胞藥物生產工藝和質控標準還有待於整個工業界，學術界乃至政府的共同努力。而讓不具有生產經驗和能力的醫院來自行開展細胞藥物的生產是非常危險和不負責任的。很多醫院缺乏檔案中所要求的“合格的實驗室技術人員、質量控制人員及其他相關人員”。而是否可以“建立細胞治療質量管理及風險控制制度體系，並具有相適應的風險管理和承擔能力”則是一個更大的問號。

而醫院要做到這一點，無疑於要建立一個本質上等同於一個製藥企業的完整的“院屬廠”。

很多人認為，新政的提出其本質是要支援創新，滿足患者需要。這一點自然是毋庸置疑的。但是僅僅抱有“憂國憂民”的想法，最終並不能一定真正造福於民。一個新藥的成功研發和應用，需要同時兼顧幾個基本的因素：病人的需求，政府的監管以及生產產家的可持續發展。不能滿足這三個基本的要求，新藥的研發是很困難的。其中滿足患者需求，尤其是嚴重疾病（如腫瘤）患者的需求是製藥企業和監管部門必須時刻念茲在茲的。但是如果一個新藥從研發到臨床，從生產到使用沒有得到有效的全面的監管，就很有可能對患者造成傷害而不是治療。這一點在近代藥物發展史上可以說是俯拾皆是。這也就是為什麼世界各國先後建立了嚴格的新藥審批和監管制度和機構的根本原因。而在另一方面，製藥企業雖然身負保護人民健康的社會職責，但是如果製藥企業在透過研發推出新藥後不能收回龐大的研發成本，並獲得合理的利潤，後續研發也是不可能的。在衛健委多次下令停止細胞治療亂象，開展行業整頓後，很多創新企業已經改變過去“遍地綠林”的做法，投入巨資建設符合現代醫藥要求的細胞生產線，並透過藥監部門開始正常的臨床申報工作。如果現在重新開放另一條無需經過嚴格申報審查就可以開展臨床，甚至收費的通道，勢必會引起整個領域的重新洗牌。可以預計的是對於這個領域的投資會急速退潮。而政策的變化，也會引起正規醫院的警覺，畢竟要達到檔案中的要求，醫院的投入和風險也會很多。

最後，我覺得值得提到的是“臨床研究和轉化應用”檔案中提出的一個非常好的管理方法，即“醫療機構對進入轉化應用的專案，應當繼續積累資料，開展系統評估，按年度進行總結，每年1月20日前向省級衛生健康行政部門提交上一年度工作報告。（見稿2第二十二條）”。如果是這樣，在實行新法之前，為什麼不讓已經開展過細胞治療工作多年的醫院，企業將過去的臨床資料總結上報過來？相信在這樣一個大資料的基礎上制定的新政必定會更有說服力和執行的可能性。

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