上海有機所何智濤JACS協同催化的手性聯烯的立體發散性合成新進展

導語

手性對於藥物分子的生物活性往往具有極大的影響。因此，發展新的合成方法實現同時具有多個手性元素的片段的全部立體異構體的獲取，是一個具有重要科學研究價值和較高挑戰性的領域。雙催化體系的協同控制策略已被證明是一種簡單有效的解決思路。一方面，目前已報道的利用協同控制策略來進行化合物的立體發散性合成，從而實現其所有的立體異構體的構建，都是集中於含多點手性中心的結構；而對於含有其它手性型別的骨架的立體發散性合成尚未有探索，相關的合成應用亦未見報道。另一方面，聯烯是一類具有1，2-累積烯烴結構的化合物，在有機合成、藥物化學和材料化學等方面的應用都非常廣泛。因此，發展簡單高效的合成軸手性聯烯的方法是化學家們一直所追求的目標。此外，全取代的含氟手性中心的構建在新藥開發或生物活性分子的製備及評價中佔有重要地位，但其構建往往是一類非常具有挑戰性的難點。因此，發展高效的不對稱催化的方法來構建叔氟手性中心，也是亟待解決的科學問題。

中科院上海有機化學研究所何智濤課題組致力於新穎的有機合成方法的發展、生物活性分子的高效合成及新藥開發等領域

。近日，何智濤課題組在該領域取得了突破性的進展，在

J。 Am。 Chem。 Soc。

上線上發表了題為“Stereodivergent Synthesis of Tertiary Fluoride-Tethered Allenes via Copper and Palladium Dual Catalysis”的研究論文（DOI： 10。1021/jacs。1c03157）（圖1）。該工作突破了傳統侷限於含多點手性中心的片段的立體發散性合成思路，透過利用Cu/Pd雙金屬協同催化共軛烯炔的非對映選擇性的氫官能團化策略，實現了一系列兼具點手性和軸手性片段的立體發散性合成，可以獲得該聯烯產物的所有的四個立體異構體。基於立體發散性合成思路，課題組更進一步再次將聯烯產物轉化，得到了所有的四個氟代氫化呋喃環骨架，驗證了該合成方法的可能應用價值。

圖1。合成策略設計及反應轉化應用（來源：J。 Am。 Chem。 Soc）

何智濤研究員及其課題組簡介

何智濤

，中科院上海有機所天然產物有機合成化學重點實驗室研究員、課題組長；2010年本科畢業於華中科技大學藥學院；2015年博士畢業於中科院上海有機所，師從林國強院士； 2016年1月至2019年11月於加州大學伯克利分校（UC Berkeley）化學系John F。 Hartwig教授課題組進行博士後研究；2019年12月返回上海有機所，加入天然產物有機合成化學研究室；以第一或通訊作者身份在

Nat。 Chem。

、

J。 Am。 Chem。 Soc。

、

Angew。 Chem。 Int。 Ed。

、

Nat。 Commun。

、

CCS Chem。

等發表20多篇研究性論文；課題組主要致力於新穎合成方法的建立、天然產物或藥物分子的高效合成、新藥研發等領域。

前沿科研成果：協同催化的手性聯烯的立體發散性合成新進展

聯烯結構在有機合成、藥物化學和材料化學等方面都有著非常廣泛的應用。合成含有一個點手性和軸手性的片段的方法已有諸多報道，但如何實現這類片段的立體發散性合成仍是尚未解決的難題。何智濤團隊以α-氟代酯和共軛烯炔作為原料，透過手性銅催化劑來選擇性地控制親核試劑α-氟代酯的立體構型。同時利用鈀催化共軛烯炔的不對稱氫金屬化獲得親電性烯丙基鈀物種，緊接著發生二者的立體選擇性偶聯，從而合成同時具備中心手性和軸手性的骨架片段。該方法可以在溫和的條件下構建出一系列含有三級氟立體中心的手性聯烯骨架，對映選擇性一般都高達99%以上（圖2）。

圖2。底物拓展（來源：J。 Am。 Chem。 Soc）

隨後，課題組對反應的立體發散性合成策略進行了驗證。透過簡單地改變兩種催化體系中手性配體的絕對構型，可方便地製備出產物的所有4個立體異構體，均能獲得優異的產率和選擇性（圖3）。

圖3。立體發散性合成的探索（來源：J。 Am。 Chem。 Soc）

該課題組發現，如果延長反應時間會使產物的非對映選擇性降低。對產物

進行的動力學研究發現，產率在27小時達到最高為95%，然後一直保持穩定不變。產物的對映選擇性也一直保持在>99%。而其非對映選擇性在反應3 h為94% de，但是在83 h時降為72% de（圖4）。課題組推測：可能是反應經歷了鈀氫催化劑對產物中的聯烯片段進行再次的遷移插入與β-H消除的過程，從而導致了聯烯片段的差向異構化。

圖4。反應動力學的研究（來源：J。 Am。 Chem。 Soc）

此外，利用“軸到點的手性轉移”策略，上述反應產物能夠方便地轉化得到氟代的氫化呋喃環片段，而其也存於很多的生物活性分子的骨架結構中，比如抗HCV病毒藥物索非布韋。特別是，該課題組可以從四個手性聯烯產物出發，方便地構建出所有對應的四個氟代氫化呋喃環骨架，從而實現立體發散性的“軸到點的手性轉移”，體現出該方法的應用潛力（圖5）。