認知功能障礙是帕金森病（PD）常見的非運動症狀之一。在PD患者中，帕金森病痴呆（PDD）的發生率約為24%~31%，PD患者以每年約10%的速度進展為PDD，患病10年以上PD患者的PDD累積患病率為75%，患病20年以上PD患者的PDD累積患病率為83%。早期診斷、及早治療可以改善PDD患者的社會功能和生活質量。
相關學組專家根據PDD診斷和治療的最新研究對第一版《帕金森病痴呆的診斷和治療指南》的相關內容予以修訂。
一、PDD的臨床特徵及輔助檢查
（一）PDD的危險因素：重視危險因素的篩查有助於早期發現PDD。
年齡在75歲以上、受教育程度低、病程超過10年、強直⁃少動型帕金森病、姿勢不穩、輕度認知障礙（MCI）中語義流暢性受損和視空間能力受損、統一帕金森病評定量表（UPDRS）評分在24 分以上、快速眼球運動睡眠行為障礙（RBD）、視幻覺以及基因相關的危險因素。
基因危險因素包括：α⁃突觸核蛋白基因突變或三倍體、微管相關tau 蛋白 H1/H1基因型、葡萄糖腦苷脂酶基因突變、載脂蛋白E等位基因ε4等。
若患者存在1個或以上發展為痴呆的危險因素，則應定期評估其認知功能。
（二）PDD的臨床表現
錐體外系症狀：與非痴呆帕金森病患者相比，PDD患者的錐體外系症狀以
姿勢障礙、步態異常等中軸症狀更為常見
，而震顫相對少見，這可能
與其他非多巴胺能遞質系統出現異常
有關；
認知障礙：早中期PDD患者主要表現為
“皮質下痴呆”
，以執行能力、注意力、工作記憶力下降更為突出；而晚期PDD患者兼具
“皮質下痴呆”及“皮質性痴呆”
的特點，在注意力、執行能力、視空間能力及記憶力方面均表現出異常。
注意力：
波動性認知功能障礙，尤其是注意力及警覺性波動是路易體痴呆（DLB）患者的特徵性表現，
但臨床研究結果顯示：
29%的PDD患者也存在注意力的波動、減退及警覺性下降，表現為不能集中於相關的資訊及加工過程，如在數字廣度順背及倒背、完成2個連續的指令等測驗中，PDD患者均存在注意力的減退。
臨床診治簡要的評估方法
：①100連續減7，出現2次或以上錯誤；②數字順背（21854）和數字倒背（742）遺漏≥1個數字或數字順序錯誤；以上均提示患者存在注意力下降。臨床醫生可選擇其中一項進行評估。
執行能力：
正常的執行能力應該能夠從眾多的資訊中選擇必要的資訊，形成推理，實施計劃行為並解決問題。執行功能障礙的患者不能按照要求完成一個較為複雜的任務。
PDD患者在詞語流暢性（屬於執行功能的一部分）、連線測驗、倫敦塔測驗、Wisconsin卡片分類等測驗中表現出執行功能的啟動、維持、轉換能力及解決問題能力下降
。
臨床診治簡要的評估方法
：①詞語流暢性：請患者在1 min內說出儘可能多的動物名稱，<9個/min提示執行能力異常；②畫鍾試驗：請患者畫1 個鐘錶，標明數字刻度，並指示出11 點10分。不能正確填寫數字刻度或時間指向錯誤均提示執行能力異常。臨床醫生可選擇其中一項進行評估。
視空間能力：
PDD患者的視空間辨別能力下降極為突出，尤其在視覺分辨力、物體形狀辨別及積木設計等方面能力減退明顯。
臨床診治的簡要評估方法
：①簡易精神狀態檢查（MMSE）量表中描摹畫圖試驗（2 個交叉的五邊形），要求畫出5 個清楚的角和5條邊，同時，2個五邊形交叉處形成四邊形，否則不能得分。②蒙特利爾認知評估量表（MoCA）複製立方體，要求圖形必須是三維立體的，沒有多餘和缺失的線條，線條基本平行且等長，如果違反任意1條均不得分。
記憶力：
PDD 患者可伴有記憶障礙，主要表現為檢索性記憶障礙，即患者可形成並貯存資訊，但難以回憶，可能是由於回憶的內容和時間缺乏空間聯絡導致，回憶中給予提示有助於準確回答。
臨床診治的簡要評估方法
：①MMSE 量表中3 項物體（皮球、國旗、樹木）即刻和短期（3~5 min 後）回憶測驗，回憶中忘記任何一項物體均視為記憶力受損。②MoCA 中的記憶檢測部分。即刻回憶不計分，延遲迴憶（5 min後）≤3分，視為記憶力受損，線索回憶部分（分類提示和多選提示）不計分，有助於臨床醫生區分編碼型記憶障礙和檢索型記憶障礙。
精神行為異常：除認知功能障礙外，PDD患者還可表現出多種精神行為症狀，包括幻覺、錯覺、妄想、抑鬱、情感淡漠、快速眼球運動睡眠行為障礙等，其中以視幻覺和錯覺更為常見。由於抑鬱影響患者認知功能的評估，對伴有抑鬱的PDD患者應該先給予抗抑鬱治療再評估其認知功能。
（三）PDD的生物標誌物
PDD發生的病理機制可能與新皮質、邊緣葉等部位的α⁃突觸核蛋白沉積、β澱粉樣蛋白及tau蛋白沉積、神經遞質的改變（中腦黑質向皮質的多巴胺能投射、Meynert基底核向皮質的膽鹼能投射、藍斑核的去甲腎上腺素能等遞質）以及其他並存的神經病理改變有關，如微血管病變、嗜銀性顆粒沉積、TAR DNA結合蛋白43沉積等。
目前尚未發現廣泛適用於PDD且具有較高特異性的血液、腦脊液、唾液或其他生物樣本的標誌物，但少數候選生物標誌物有可能反映潛在的疾病過程。
PDD皮質萎縮與腦脊液中α⁃突觸核蛋白和tau蛋白水平升高有關；腦脊液中α⁃突觸核蛋白寡聚體增高多見於PDD；腦脊液中β澱粉樣蛋白1⁃42（Aβ1⁃42）/總tau指數降低反映阿爾茨海默病（AD）的病理過程，與疾病關聯順序為AD>DLB>PDD>PD。
（四）PDD神經影像
α⁃突觸核蛋白沉積是PDD的關鍵病理特徵，但目前還沒有放射性配體與α⁃突觸核蛋白結合並進行顯像。
Aβ和tau蛋白沉積也是PDD病理相關標誌物。匹茲堡複合物B顯像提示PDD患者Aβ沉積陽性率更高，但帕金森病患者基線期Aβ沉積不能預測認知障礙的發生，且Aβ沉積的嚴重程度和沉積部位在PDD 和帕金森病對照組中無明顯差異。
tau蛋白顯像也存在類似問題。因而Aβ和tau蛋白沉積顯像對PDD的預測和診斷價值有待明確。
在α⁃突觸核蛋白顯像技術實現之前，Aβ和tau蛋白聯合顯像可能更有價值。
氟脫氧葡萄糖正電子發射計算機斷層掃描術顯示PDD患者腦部尤其是後部腦區葡萄糖代謝下降明顯。
結構性磁共振成像顯示PDD與多個腦區皮質萎縮（如額葉、顳葉、頂葉、島葉等）以及皮質下結構萎縮（如海馬、杏仁核、伏隔核等）有關，但各研究結果異質性很大，可能與納入受試人群認知域的損害不同以及研究方法、篩選標準不同等有關。
其他分子顯像如D2 受體和多巴胺轉運體顯像顯示帕金森病患者執行功能缺陷與紋狀體和皮質的多巴胺能通路障礙有關；膽鹼酯酶活性顯像顯示PDD患者頂葉和枕葉部位膽鹼酯酶活性下降，與膽鹼能遞質功能障礙有關。因而Kehagia等提出假說，計劃、工作記憶和執行功能障礙與前額葉⁃紋狀體通路功能障礙相關，多巴胺能替代治療可能有一定效果；而視空間功能障礙和語義流暢性障礙與後皮質和顳葉功能障礙相關，認知功能可快速下降，發展為PDD，膽鹼能治療可能有一定效果。
（五）PDD認知篩查工具
詳細的神經心理評估可顯著提高認知評估的敏感度和準確性。採用2個及以上的方法評估同一認知域，雖然全面，但耗時較長，不適用於臨床工作。涵蓋多個認知域的綜合性認知篩查工具在臨床應用中更具優勢。
目前推薦用於帕金森病認知評估的綜合性量表包括
帕金森病認知功能評定量表（PD⁃CRS）
、MoCA 、Mattis 痴呆評定量表⁃2（Mattis Dementia Rating Scale⁃2）、帕金森病認知結局量表（Scales for Outcomes in Parkinson′s Disease⁃Cognition）和帕金森病簡易認知狀態量表（Mini⁃Mental Parkinson）等。
其中，PD⁃CRS是被多個國家的臨床研究反覆驗證的專門用於評估帕金森病患者認知功能且敏感度和特異度俱佳的認知篩查工具，它既可評估即刻詞語自由回憶、持續的注意力、工作記憶力、畫鍾、語言流暢性等額葉⁃皮質下功能，也可評估命名和視空間能力的後皮質功能。
PD⁃CRS（中文版）的總分為134分，PD⁃MCI的診斷界值為80。5分（敏感度75。7%，特異度75。0%），PDD 的診斷界值為73。5分（敏感度89。2%，特異度98。9%）。【Tan Y， Liu W， Du J， et al。 Validation of revised Chinese version of PD‑CRS in Parkinson′s disease patients［J］。 Parkinsons Dis， 2020， 2020： 5289136。 DOI：10。1155/2020/ 5289136。】
二、PDD的診斷標準及鑑別診斷
（一）PDD的診斷標準
國際運動障礙學會（MDS）制訂的PDD 簡明診斷標準（2007 版）對PDD 診斷的敏感度只有65%，特異度為95%，因為採用MMSE作為篩查量表容易漏診。現對PDD診斷標準進行相應更新。
PDD臨床診斷必備條件
：（1）按照中國PD診斷標準（2016版）或MDS-PD臨床診斷新標準或英國腦庫標確診的原發性PD；（2）帕金森病發病後隱匿出現的緩慢進展的認知功能障礙，且此認知功能障礙足以影響患者的日常生活能力（如社交、家庭財務管理和藥物服用等）。以上兩項必須兼具，缺一不可。
支援PDD診斷的條件
：（1）情緒或性格改變；（2）視幻覺或妄想；（3）日間過度睡眠；（4）各種形式的譫妄及其他形式的幻覺。可採用神經精神量表進行評估，MDS推薦每項≥3分視為異常。
不支援PDD診斷的條件
：（1）存在腦卒中的神經系統局灶體徵及神經影像學證據，且符合臨床可能的血管性痴呆（VaD）診斷；（2）卒中後3個月內出現的認知功能障礙，或認知功能障礙急劇惡化或呈階梯樣進展；（3）認知功能障礙可由明確的內科、醫源性因素或神經系統其他疾病解釋。
在必備條件基礎上，無不支援診斷條件存在，且具備以下4項認知障礙中的至少2項可擬診臨床很可能（clinical probable）PDD：（1）注意力障礙，可有波動性；（2）執行功能障礙；（3）視空間能力障礙；（4）自由回憶功能障礙，給予提示後可改善。
在必備條件基礎上，無不支援診斷條件存在，具有下列1項或以上干擾因素可擬診臨床可能（clinical possible）PDD：（1）存在其他認知領域功能障礙，如AD型記憶障礙；（2）不能明確錐體外系症狀與痴呆症狀發生的時間順序；（3）存在可導致認知損害的其他原因，雖然它並不能解釋該患者的認知障礙。
（二）鑑別診斷
DLB：波動性認知功能障礙、反覆發作的形象生動的視幻覺、自發的帕金森綜合徵以及快速眼球運動期睡眠行為障礙是DLB臨床表現的核心特徵。
PDD與DLB的鑑別應根據患者的臨床特徵、影像學檢查及生物標誌物等綜合判斷。
在臨床研究中，區別DLB和PDD通常採用“1年原則”，如果痴呆先於錐體外系症狀出現，或者痴呆在錐體外系症狀出現後1年以內即發生，則傾向於DLB。如果痴呆在錐體外系症狀出現後1年以上才發生，則傾向於PDD。但在一些臨床病理的研究中，通常會將兩者統稱為路易體病或α⁃突觸核蛋白病
AD：通常認為AD屬於“皮質性痴呆”，主要臨床特徵為以記憶損害（資訊貯存障礙）尤其是情景記憶損害為主的全面高階皮質功能障礙，包括失語、失用、失讀、失認等，可以有淡漠、易激惹、缺乏主動性活動等表現。早中期PDD 屬於“ 皮質下痴呆”，以注意力、視空間能力及執行力下降更為突出。晚期PDD 亦表現為全面的認知功能減退，且約50%的PDD患者存在AD的病理表現，此時與AD較難鑑別。
VaD：指由腦血管因素致腦組織損傷而引起認知功能障礙的一組臨床綜合徵。其臨床特徵應包括以認知功能下降為核心表現的痴呆症狀和有神經系統症狀、體徵和影像學證據的腦血管病，且兩者存在明確的相關性。
進行性核上性麻痺（PSP）：PSP包括多種臨床亞型，其核心臨床特徵包括眼球運動障礙、姿勢不穩、對稱性多巴抵抗的運動不能和認知功能障礙。不同的臨床亞型有不同的臨床表現，如PSP 理查森型（PSP⁃RS）主要表現為垂直核上性凝視麻痺、肌張力增高、嚴重的姿勢不穩伴早期跌倒和輕度痴呆，對左旋多巴治療無反應；PSP帕金森綜合徵型（PSP⁃Parkinsonism）臨床表現為明顯的動作遲緩和肌強直，對左旋多巴治療反應一般或不敏感，進展速度慢於PSP⁃RS，但明顯快於PDD。結構MRI可顯示PSP患者的中腦和小腦上腳萎縮，形似“蜂鳥徵”或“米老鼠徵”，有助於與PDD的鑑別。
三、治療
PDD患者錐體外系症狀、認知功能障礙、精神症狀並存，治療棘手，需詳細評估患者的臨床症狀及嚴重程度，謹慎調整治療藥物。同時，不同PDD患者的認知域損害不同，病理生理機制也會不同，未來需要更多的臨床研究針對特定的認知域或病理機制探索有效藥物。
（一）治療原則
PDD患者應停用抗膽鹼能藥物（如苯海索）和金剛烷胺，並及早應用膽鹼酯酶抑制劑治療。
PDD患者出現幻視、錯覺等精神症狀時，應依次考慮減量或停用苯海索、金剛烷胺、多巴胺受體激動劑及MAO⁃B抑制劑；若症狀仍無改善，則將左旋多巴逐漸減量；若採取以上措施仍有症狀或錐體外系症狀惡化，則宜選擇療效確切、錐體外系不良反應小的非經典抗精神病藥物，並爭取以最小劑量獲得最佳療效。
PDD患者錐體外系症狀的治療原則與原發性PD治療相同
，
多巴胺替代療法仍為一線治療藥物
。由於多巴胺受體激動劑易導致幻視等精神症狀，不列入PDD的一線治療藥物。MAO⁃B抑制劑及兒茶酚⁃氧位⁃甲基轉移酶抑制劑也可誘發精神症狀，應謹慎應用。
多巴胺替代療法與抗精神病治療是相矛盾的
，一種症狀的改善可能導致另一種症狀的惡化，治療中應遵循的
原則是儘可能用最少的多巴胺製劑控制運動症狀，用最低的抗精神病製劑控制幻視或認知損害
。
（二）藥物選擇
認知功能障礙：在膽鹼酯酶抑制劑中，重酒石酸卡巴拉汀是具有抑制乙醯膽鹼酯酶和丁基膽鹼酯酶作用的雙重膽鹼酯酶抑制劑，多奈哌齊和加蘭他敏為選擇性的乙醯膽鹼酯酶抑制劑。
卡巴拉汀
可改善PDD患者的整體認知功能、注意力、記憶力及執行功能等各認知域，對神經精神症狀（如視幻覺和妄想）亦有不同程度的改善作用。
卡巴拉汀透皮貼劑用於治療PDD是安全的，胃腸道反應較輕，但尚無充足證據支援其治療PDD的有效性。
多奈哌齊
也可在一定程度上改善患者的認知功能。
加蘭他敏
的循證醫學證據級別相對較低。
卡巴拉汀與多奈哌齊的推薦治療劑量分別為6~12 mg/d和5~10 mg/d，宜從小劑量緩慢增加至治療劑量。
其主要的不良反應為噁心、嘔吐、腹瀉等胃腸道症狀，部分患者震顫症狀可有輕到中度加重，其他錐體外系症狀並無明顯加重，因而膽鹼酯酶抑制劑用於PDD治療是安全的。
美金剛目前尚無確切循證醫學證據用於治療PDD。
若PDD患者不能耐受口服膽鹼酯酶抑制劑，可考慮嘗試美金剛或卡巴拉汀透皮貼劑。
精神障礙：
氯氮平能改善PDD患者的視幻覺、譫妄等精神症狀，且無加重錐體外系症狀的不良反應，因而
推薦應用氯氮平治療PDD患者的精神症狀
。該藥物最大的不良反應為粒細胞減少，因而服用該藥物的患者應定期複查粒細胞絕對值。
喹硫平
也可以考慮應用於PDD患者的精神症狀治療。
其他，如
利培酮、奧氮平等
可明顯加重錐體外系症狀，並無改善PDD患者精神症狀的作用，因而
不被推薦用於PDD精神症狀的治療
。
卡巴拉汀和多奈哌齊具有改善PDD患者精神症狀的作用。
抑鬱：目前尚缺乏針對PDD患者抑鬱症狀的治療研究。
多巴胺受體激動劑普拉克索
具有確切的抗抑鬱作用，對於不伴有精神症狀的患者可以適量應用，但應注意監測患者的精神症狀。
三環類抗抑鬱藥
（阿米替林、丙咪嗪等）治療帕金森病患者的抑鬱症狀具有循證醫學證據，但
由於其抗膽鹼能作用並不適用於PDD患者的治療
。
選擇性5⁃羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑文拉法辛
可明顯改善抑鬱症狀，且未加重帕金森病的運動症狀，耐受性及安全性均在可接受範圍內，
可臨床應用於PDD伴抑鬱患者
。
選擇性5⁃羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）抗抑鬱效果不及三環類抗抑鬱藥，且在帕金森病伴抑鬱治療的臨床研究中療效不一致，但其在抑鬱症治療中療效可靠，由於SSRI類藥物不良反應較輕，目前仍然是PDD患者伴抑鬱症狀時可選擇的治療藥物，治療期間需密切觀察其可能的併發症。
選自：
中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組， 中國醫師協會神經內科醫師分會帕金森病及運動障礙學組， 中華醫學會神經病學分會神經心理與行為神經病學學組。 帕金森病痴呆的診斷標準與治療指南（第二版）［J］。中華神經科雜誌，2021，54（8）：762-771。DOI：10。3760/cma。j。cn113694-20210130-00078。
