非酒精性脂肪性肝病於2020年10月亞太肝病學會指南［1］中建議更名為代謝相關脂肪性肝病（MAFLD），是以肝細胞脂肪過量堆積為病理特徵的慢性肝病，其不僅導致肝臟炎症、纖維化和惡性腫瘤的發生，而且常合併多種代謝紊亂，引起痛風、2型糖尿病、高血壓乃至動脈粥樣硬化等重大疾病的發生。隨著肥胖和代謝綜合徵的全球性流行，MAFLD已經成為世界第一大肝臟疾病。近年來，我國社會經濟發展和工業化進步帶來了飲食結構的巨大變化，表現為糧穀類、蔬菜、水果攝入量持續減少，肉食消費和食用油攝入量不斷增長，膳食脂肪供能佔比越來越高［2］，而這些飲食相關危險因素與MAFLD的發病和遠期死亡風險密切相關［3-4］。因此，國內外指南［5-6］一致強調透過調整生活方式降低體質量是MAFLD一線療法的基石。飲食作為日常生活中的關鍵環節，如何運用系統的膳食干預手段，重塑健康生活方式，對於防治MAFLD具有極其重要的意義［7］。本綜述聚焦近年膳食治療新策略在MAFLD治療中的獲益，為臨床指導患者實現個體化的營養治療提供新視角。
01
限制能量平衡膳食（CRD）
CRD是指在限制能量攝入的同時保證其宏量營養素的供能比例符合平衡膳食的膳食模式，即碳水化合物（40%~55%）、脂肪（20%~30%）與正常膳食供能比例相同，且蛋白質攝入1。2~1。5 g/kg，而能量限制目標可按以下3種方式選其一：（1）減少30%~50%，（2）每日減少約500 kcal，（3）每日總攝入熱量為1000~1500 kcal。每日攝取目標熱量須根據性別、年齡、身高、體質量、體力活動水平調整。CRD因其均衡的營養比例適用於所有需要減重的人群，也是我國《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》［6］主要推薦的飲食治療模式。來自伊朗的一項前瞻性隨機對照臨床研究［8］顯示，CRD治療12周可顯著減輕MAFLD患者體質量4。08 kg，而安慰劑組體質量僅下降0。02 kg，且BMI、腰圍、腰臀比等人體學指標和血清ALT、AST改善更明顯，但根據腹部超聲檢測的肝臟脂分級無顯著改變。國內廣州地區一項前瞻性干預研究［9］進一步應用了磁共振質子分數成像評估CRD干預24周對MAFLD合併肥胖者肝臟脂肪含量的影響，初步結果發現短期控制飲食患者前後沒有明顯差異，肝臟脂肪含量僅下降2。68%（P＞0。05），提示24周CRD對於肥胖合併MAFLD患者肝臟脂肪變性的改善難以達到指南［6］要求的體質量減少5%以上。上述結果表明
CRD透過循序漸進控制熱量攝入，在短期內緩解MAFLD的肝臟脂肪沉積優勢並不明顯，但是CRD仍是迄今最為安全且能夠長期應用的飲食治療方式，因此需要在臨床醫師指導下實現長時間的堅持，患者才能獲益。
02
低碳水化合物膳食（LCHD）
LCHD是指透過減少碳水化合物的攝入（能量佔比低於45%）進而降低熱量攝入，而相應減少的熱量由增加蛋白質和脂肪的比例替代。當限制碳水化合物的供應低到一定界限，不僅減少肝臟自身合成脂肪的原料，抑制肝細胞內脂肪繼續堆積，而且啟動脂肪分解維持機體代謝，該過程產生酮體，隨尿排出。其中普通低碳飲食碳水化合物含量低於45%（125 g/d），生酮飲食低於50 g/d，極低碳生酮飲食低於20~25 g/d。LCHD優點在於體質量和內臟脂肪能在短時間內減少，抑制食慾，還能夠改善血脂水平，降低空腹血糖及糖化血紅蛋白水平，並調節體內炎症反應。在整合肝臟轉錄組學、血清代謝組學、腸道微生態組學的跨組學分析［10］中發現，肝臟從頭脂肪合成的相關基因轉錄水平下降，而且觀察到肝臟線粒體氧化脂肪酸的基因顯著上調，腸道微生態失衡恢復。值得注意的是，極低碳生酮飲食由於存在低血糖等不良反應不推薦臨床廣泛使用，長期的LCHD反而增加死亡風險。在臨床試驗中，LCHD對肝臟脂肪含量的療效報道不一，一項彙總了全球7篇隨機對照試驗共185例MAFLD患者的Meta分析［11］顯示，LCHD對肝臟脂肪含量下降的相對比例為4%~55%，相比正常飲食對照組肝臟脂肪變緩解彙總OR為1。39（95%CI：-0。25~3。02），差異不具有統計學意義且研究間異質性高達91%。所有納入的研究均來源於高加索人種，LCHD對於我國MAFLD患者的肝臟脂肪變療效仍不明確。
LCHD作為一種治療性飲食，由於其短期體質量下降效果顯著獲得廣泛關注，但是其對MAFLD的肝臟獲益尚不明確，而且LCHD長期使用安全性仍無研究報道，停用後的體質量反彈也缺乏資料說明。因此臨床上需要醫師在充分評估風險的基礎上謹慎使用該療法，且需要充分告知患者獲益和潛在的風險。
03
低血糖生成指數（GI）膳食
GI是指某種食材進食消化後血糖上升的速度，計算公式為人體進食某食物後2 h血糖曲線下面積/進食等價含量葡萄糖後2 h血糖曲線下面積×100%。GI＜46定義為低GI食品，46≤GI≤70為中GI食品，GI＞70為高GI食物。高GI食物特點是消化吸收快，餓得快，葡萄糖會迅速進入血液，導致血糖與胰島素升高，所需能量將被儲存在肝臟或肌肉內，而多餘能量就轉化為脂肪儲存，從而引起肥胖和MAFLD。低GI食物消化吸收慢，餓得慢，後續血糖上升慢，同時引起較低的胰島素水平，減少脂肪的儲存，避免越吃越胖。血糖負荷（GL）則是將GI與食物消化過程中攝入的可利用碳水化合物量相結合，描述其對血糖的綜合效應。GL=GI×碳水化合物含量（g）/100 g食物。GI與GL的關係並不完全一致，高GI食物由於攝入量低可能GL低，而低GI的食物如果攝入量過多GL也可能會高。GI高的食物，如果碳水化合物含量很少，儘管其容易轉化為血糖，但其對血糖總體水平的影響並不大。因此單純以GI高低來選擇食物可能會產生錯誤。低GI飲食建議以粗糧代替高GI的精加工主食，如用糙米、黑米、玉米等粗糧代替精米、白麵，用全麥麵包代替白麵包等。由於GI隨烹飪食物的時間延長而升高，故低GI飲食需要適當減少烹飪時間，用蒸、煮、涼拌等烹調方式，注意少油、少糖、少鹽，拒絕油煎、油炸、勾芡、醃製等做法。
2019年一項納入4篇研究合計281例MAFLD患者的系統綜述［12］表明，低GI和GL飲食可以降低MAFLD患者的體質量、肝臟脂肪和ALT水平，但對於空腹血糖、胰島素穩態模型評估的胰島素抵抗、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇或低密度脂蛋白膽固醇水平的影響存在爭議。2013年我國香港地區開展的一項基於社群的單盲隨機對照研究［13］表明，與自我監督的生活方式干預（對照組）相比，由營養師指導的低GI飲食配合中等強度的運動治療12個月後，磁共振波譜檢測的肝臟脂肪含量從基線平均12。2%降低了6。7%，64%的受試者肝臟脂肪含量恢復正常；而對照組從基線平均12。3%僅下降了2。1%（P＜0。001），只有20%患者出現脂肪變緩解（P＜0。001）。以上研究證明
低GI飲食對MAFLD減輕脂肪沉積療效明顯，而且該膳食模式並不限制總能量，不會帶來飢餓感，安全性良好，在日常生活中實施簡便，值得廣泛推廣和證實其長遠獲益。
04
低遊離糖飲食
根據世界衛生組織的現行營養指南［14］推薦，每日遊離糖（指葡糖糖、果糖等單糖和蔗糖、砂糖等雙糖，通常作為食品新增劑或者大量存在於蜂蜜、糖漿、果汁中，不包括完整形式的蔬菜、水果、奶類所含的糖分）攝入量應限制在每日攝入熱量的10%以下。低遊離糖飲食是指每日遊離糖攝入量少於每日熱量的3%。2019年Journal of the American Medical Association報道了一項針對年齡在11~16歲的男性青少年MAFLD患者應用低遊離糖飲食治療8周的臨床試驗［15］，該研究共入組40例，按1∶1的比例隨機分配至低遊離糖組和正常飲食組。低遊離糖的干預實施是由研究人員家訪並清點了參與者家庭中的所有食品，確保去除其家中的甜味劑和含遊離糖食品，並用低糖或無糖食品代替，餐食由認證的營養師在臨床與轉化研究所的代謝廚房準備；對照組為繼續各自的習慣飲食。結果顯示，低遊離糖組從基線到第8周時MRI評估的肝臟脂肪含量下降幅度更為明顯（從25%下降至17%），正常飲食組為21%降至20%；低遊離糖組的平均體質量從88。1 kg降低到86。7 kg，而正常飲食組的平均體質量從88。7 kg增加到89。3 kg（P=0。002）。此外，低遊離糖組的ALT以及膽固醇下降水平也明顯高於正常飲食組。上述結果表明
對於嗜好甜食的青少年MAFLD人群，應用低遊離糖飲食也是治療MAFLD的重要膳食療法，但成人是否能夠同樣獲益缺乏相關研究證實，因此難以進一步推廣。
05
輕斷食膳食模式（IF）
IF也稱為間歇式斷食，目前我國超重/肥胖醫學營養治療專家共識［16］推薦“5+2”模式，即1週中選5 d正常進食，其他非連續的2 d按照女性約500 kcal/d、男性約600 kcal/d進行飲食。在此基礎上，又發展出兩種新模式，分別是限時進食（TRF）和隔日禁食（ADF），前者全天的進食需在8 h內完成，剩餘的16 h禁食；後者在第1天正常進食，第2天能量限制為75%，如此交替重複。研究［17］證實TRF能夠顯著改善代謝綜合徵患者的體質量和血脂水平。一項來自我國湖南地區的隨機對照試驗［18］比較了TRF、ADF與總能量減少20%但不改變攝食習慣的對照飲食干預MAFLD 12周的療效，結果顯示，ADF組和TRF組均出現相比對照組更顯著的體質量降低［ADF：（-4。04±0。54） kg，（5。4±0。7）%；TRF：（-3。25±0。67） kg，（4。3±0。9）%］，透過雙能X線檢測內臟脂肪量顯示兩組的脂肪量顯著下降［ADF：（-3。49±0。37） kg，（11±1。2）%；TRF：（-2。91±0。41） kg，（9。6±1。3）%］，而與對照組和TRF組相比，ADF組在干預後總膽固醇顯著降低［ADF：（-0。64±0。06） mmol/L，（25±1。9）%；TRF：（0。58±0。07） mmol/L，（20±1。7）%］，但兩組干預前後低密度脂蛋白、空腹胰島素、葡萄糖、FibroScan檢測的肝臟硬度值和收縮壓或舒張壓的變化均無差異。這些研究提示
IF可以在相對較短的時間內（4~12周）實現MAFLD患者的快速減重和血脂異常改善，但對於肝臟脂肪含量和組織學，尤其是炎症及纖維化評分的改善需要更多的研究證實。
IF只要求間歇性飲食熱量控制，而且總能量限制程度也比前述的TRF和ADF兩種方案低，患者更易堅持，可以作為MAFLD患者控制體質量的一種嘗試。
06
高蛋白飲食
高蛋白飲食模式指的是蛋白質在食物供能佔比的20%以上，或攝入量達1。5~2 g/kg體質量。與上述提到的限制能量飲食不同，其並非透過能量負平衡促進機體消耗儲存的多餘脂肪達到減重和改善MAFLD，而是可能利用了蛋白中的高水平支鏈氨基酸啟用骨骼肌中雷帕黴素靶蛋白活性，進而改善胰島素抵抗［19］。攝入富含蛋白質的食物能夠增加抑制食慾的激素分泌，從而降低食慾，維持更長時間的飽腹感。來自德國一項前瞻性研究［20］對合並2型糖尿病的37例MAFLD患者在不限制熱量情況下進行了動物源性蛋白食品（n=18）或富含植物蛋白（豆類蛋白質，n=19）持續6周的干預，在研究開始時和飲食6周後透過磁共振波譜檢測參與者的肝內脂肪含量。結果顯示，接受富含動物性蛋白飲食的受試者其餐後支鏈氨基酸和蛋氨酸水平明顯高於接受植物蛋白飲食的受試者，且兩種飲食均在6周內減少了36%~48%的肝臟脂肪，肝酶水平和炎症標誌物角蛋白18水平降低，葡萄糖鉗夾試驗檢測的胰島素敏感性增加，並且這些改變獨立於體質量變化，同時脂肪活檢組織檢測發現脂肪分解和合成的相關基因表達水平顯著降低。一項來自丹麥的前瞻性開放交叉對照研究［21］則設計了一種限制碳水化合物聯合高蛋白飲食，並評估其對MAFLD合併糖尿病的療效，在12周內為參與者免費提供了每天5頓能滿足日常能量需求的常規糖尿病餐（早餐佔總能量消耗的25%，午餐30%，晚餐前小吃7。5%，晚餐30%，晚餐後小吃7。5%，且總能量分配為50%碳水化合物、17%蛋白質和33%脂肪），而限制碳水化合物的高蛋白飲食中在此基礎上將營養成分比例調整為碳水化合物30%，蛋白質30%和脂肪40%。14例參與者進行了6周限碳水化合物的高蛋白飲食干預，隨後進行了6周的糖尿病飲食干預，另外14例受試者以相反的順序接受了飲食干預。結果顯示，與糖尿病飲食相比，限碳水化合物的高蛋白飲食干預後糖化血紅蛋白更低（P＜0。001），磁共振檢測肝臟脂肪定量和胰腺脂肪含量下降程度更大（P值均＜0。05）；而兩種飲食對肌肉、內臟及皮下的脂肪含量影響無差異。
以上研究提示，
短期的高蛋白飲食對於改善胰島素抵抗和促進脂肪肝緩解具有一定作用。但是更長期的高蛋白飲食能否增加獲益尚不明確，而且已證實長期高蛋白飲食會導致結腸氨負荷和腎小球濾過率增加[22]：蛋白質在結腸分解生成的亞硝胺和雜環胺與結直腸癌發生密切相關；蛋白質在腎臟高代謝可能會加速慢性腎臟疾病進展。此外，來自蛋白質代謝的硫酸鹽和磷酸鹽會引發酸鹼平衡進而促進尿鈣流失，可能增加骨質疏鬆症風險，因此高蛋白膳食干預也需要臨床醫師在排除相關疾病或者高危人群后實施。
07
地中海飲食（MD）
MD原指歐洲南部地中海沿岸的飲食習慣，其風格是富含蔬菜水果、深海魚類、五穀雜糧、豆類、橄欖油，並飲用少量葡萄酒（1~2杯/d），現認為該飲食特點是富含單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸的高脂飲食（透過攝入20~30 g/d橄欖油獲得），脂肪佔總能量攝入的35%~45%，肉類和奶製品在飲食結構中的能量佔比相對較低（蛋白質佔15%~20%），碳水化合物佔能量的35%~40%（以五穀雜糧作為來源），其中堅果攝入30 g/d，水果攝入400 g/d，並且保證豐富的蔬菜攝入［23］。MD中的不飽和脂肪酸作為膳食中的有益成分，其化學成分中含有的不飽和化學鍵能夠產生抗炎抗氧化作用，在多項研究中已被證實其能夠降低代謝綜合徵的風險，而其高比例的膳食纖維一方面能夠減少熱量攝入同時維持飽腹感，另一方面可以改善MAFLD腸道微生態失衡，促進短鏈脂肪酸等具有抗炎作用的有益代謝物產生。MD是目前歐洲MAFLD指南［24］飲食干預的首選方案。Gepner等［25］評估了為期18個月MD對比低脂飲食在MAFLD中的治療效果，是迄今對MD干預時間最長並且有磁共振肝臟脂肪含量評估的觀察，其中前6個月患者隨機接受這兩種飲食，具體為患者每週與營養科醫生會面商討食譜，並且兩種飲食減少的能量攝入相似（26% vs。 22%），而後12個月患者在維持之前飲食干預的基礎上隨機分為是否接受運動干預2個亞組。278例參與者（磁共振檢測肝臟脂肪平均含量10。2%） 6個月單純MD治療有效降低肝臟脂肪量6。6%（相對下降幅度41%），18個月降低4。0%（相對下降幅度29%）（P＜0。001）；體質量在這兩個時間點分別下降5。8%和3。1%。校正內臟脂肪面積後，經過6個月的治療，在降低肝臟脂肪含量上，MD相比低脂飲食達到臨界統計學差異［下降幅度：（7。3±9。2）% vs （5。8±7。2）%，P=0。079］。在干預18個月時MD患者肝臟脂肪量下降了（4。2±7。1）%，顯著優於低脂飲食［（3。8±6。7）%，P=0。036］，而肝臟脂肪含量減少程度與MD中減少碳水化合物的比例（r=0。175，P=0。009）及增加脂肪攝入的比例（r=0。217，P=0。001）相關。
MD在長期改善肝臟脂肪沉積上相比低脂飲食更具優勢，但是對我國非酒精性脂肪性肝炎患者的效果如何尚待驗證。目前MD模式在我國尚沒有得到廣泛推薦，主要在於其推薦的深海魚和橄欖油等食物與國人飲食習慣差異較大，且缺乏與其他飲食模式療效的直接比較，以證實其獲益。
08
抗高血壓飲食（DASH）
DASH是由美國國立衛生院心肺和血液研究所提倡的一種控制高血壓的綜合飲食方式，其理念是在食物種類上，多吃蔬果、全穀物、魚類、豆類和堅果類，少吃甜食、脂肪和紅肉，攝入食物的微量元素具有低鈉，高鉀、鈣、鎂的特點，有利於降低血壓。標準版DASH推薦每天攝入鈉（鹽）＜2300 mg（6 g鹽），低鈉版DASH要求更嚴格，每天攝入鈉（鹽）＜1500 mg（4 g鹽）。DASH膳食評分根據食物攝入頻率可以計算飲食模式是否符合DASH，該評分共8項，分別將含糖飲料、紅肉和加工肉、鈉攝入量反向計分（攝入越少得分越高），而攝入水果、蔬菜、豆製品和堅果、全穀物和奶製品正向計分（攝入越多得分越高）。來自我國廣州地區營養健康佇列的一項橫斷面調查［26］分析了DASH膳食評分與MAFLD患病率的關係，該研究納入了2008年—2010年合計3051例社群居民，其中50。7%患有MAFLD，在調整了混雜因素後，DASH膳食評分和MAFLD患病率存在負相關（P=0。009），路徑模型分析顯示DASH可能透過降低血清視黃醇結合蛋白4、超敏C反應蛋白、甘油三酯、胰島素抵抗程度和BMI來減少MAFLD的發生，表明堅持DASH對國人MAFLD防治具有重要意義。
相比單純限制熱量攝入，來自伊朗的一項小樣本雙盲隨機對照試驗［27］證實了8周的DASH具有更好的治療MAFLD效果，該研究隨機分配患者為對照飲食組（n=30）和DASH組（n=30），其中兩種飲食均限制熱量的攝入，含52%~55%的碳水化合物、16%~18%蛋白質和30%脂肪，而DASH在此基礎上設計為富含水果、蔬菜、全穀物和低脂飲食乳製品，而飽和脂肪、膽固醇和精製穀物含量低的方案。堅持DASH模式相比對照飲食，體質量、BMI、ALT、胰島素穩態模型指數均顯著降低，超聲評估重度脂肪肝比例從基線33%下降至0，而對照飲食組改善不明顯（26。7% vs 20。0%），提示短期DASH對MAFLD糾正代謝紊亂和減輕肝臟脂肪沉積具有積極效果，但是長期療效尚待研究。
上述小樣本研究均提示DASH可能有效，但是研究數量不多，且研究中對肝臟脂肪沉積的觀察侷限於超聲，未使用更加可靠的定量手段進行分析，尚需設計更加嚴謹的研究獲得高質量循證證據證實療效。
09
展望
近年來，透過飲食控制減重和糾正代謝紊亂的方法日新月異，以CRD、LCHD、IF、高蛋白飲食、低GI飲食、MD、低遊離糖飲食為代表的膳食模式在MAFLD治療中積累了循證醫學證據，同時彈性素食飲食、梅奧診所飲食、Volumetrics飲食、Weight Watcher飲食、健康管理資源計劃飲食等更多新的飲食模式不斷湧現［28］。這些膳食方法適應人群不一，但均需系統性管理，需要臨床醫師和營養師及患者本人甚至家庭的密切配合［29］，方能有效實施，最終目標是迴歸健康的生活方式。在臨床管理中，目前有較充分推薦證據是採用MD和低GI膳食，其他CRD或IF、低遊離糖飲食等單用於治療MAFLD獲益證據依然有限，但是借鑑相關飲食方式，建議減少含糖飲料，減少飽和脂肪酸和反式脂肪酸攝入，增加膳食纖維，或是維持均衡的限熱量飲食仍然有助於建立健康的生活習慣，傳遞健康飲食理念，對於有效控制MAFLD不易反彈具有重要意義。在制訂針對超重、肥胖人群，老年及不同併發症等人群，孕婦、青少年等特定人群以及家庭的相關膳食療法時，必須充分權衡利弊，分別給出具體的膳食指導建議和目標後個體化應用。
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引證本文
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