胃食管反流病（GERD）是胃內容物反流入食管或進入食管或口腔（包括咽部）引起一系列症狀的胃腸動力障礙疾病 ，可分為非糜爛性反流病（NERD）及糜爛性食管炎（EE），Barrett食管（BE）和食管腺癌（EAC）被認為是其併發症。GERD在世界範圍內發病率為8%~33%，近幾十年來在亞洲人群中越來越普遍，其作為一個重要的健康問題，治療成功後可以顯著改善患者生活質量。血脂異常是指因為先天或獲得性原因，導致人體內血液及其他器官、組織中脂質成分及其代謝產物的異常，主要表現為總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三醯甘油（TG）升高和（或）高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低，與生活水平明顯提高、飲食習慣改變、性別、年齡、遺傳因素以及肥胖和糖尿病等代謝性疾病有關，同時這些因素也都與GERD的發生相關。有研究認為，血脂異常是GERD的一個顯著誘因，但其導致GERD高發的確切機制尚不清楚，且存在一定的爭議。
1. 血脂異常與GERD相關性
當前許多研究認為血脂異常是GERD的危險因素。研究表明，高TG及低HDL-C可能與EE及BE的風險增加相關。還有研究發現，高TC及高LDL-C與無GERD病史的BE風險獨立相關。代謝綜合徵（MetS）也被認為是GERD的危險因素。血脂異常是MetS的診斷因素之一，但二者與GERD的關係都有爭議。日本的一項研究沒有發現TG升高與EE之間存在相關性，另有研究提出低HDL-C與EE也沒有顯著相關性，MetS作為一個綜合診斷與BE正相關，但其各個組成部分和BE之間無顯著相關性。Drahos等將BE患者按有無GERD病史分層後發現，當既往沒有GERD病史時，MetS與BE正相關，而在有GERD病史的患者中，MetS與BE呈負相關，該研究也證明當反流的直接促炎作用不佔優勢時，以MetS為代表的全身炎症可能增加BE的風險。
2. 血脂異常在GERD發生發展中的作用
血脂異常可透過炎症因子、氧化應激、內質網應激、腸道菌群及基因多型性等相關機制導致包括GERD的多種疾病發生。從病理生理學觀點來看，GERD的機制是抗反流防禦機制下降，反流物的攻擊作用增強或者食管對反流的敏感性增加。食管下括約肌（LES）壓力降低，一過性下食管括約肌鬆弛（TLESR）增多及食管裂孔疝等食管胃結合部的解剖學異常是抗反流防禦機制下降最常見改變，TLESR是指在非吞嚥情況下LES出現自發性鬆弛，且鬆弛時間明顯長於吞嚥時鬆弛時間，因此易出現反流。抗反流防禦機制下降也包括食管清除能力降低和上皮屏障功能的損害。血脂異常可能透過各種機制造成上述改變，造成GERD。
2.1 血液中的脂質成分對GERD的直接影響
血脂異常造成的炎症狀態可能是其導致GERD的最重要的原因。高脂膳食通常伴隨餐後血脂升高。餐後富含三醯甘油脂蛋白的殘餘物和氧化低密度脂蛋白（oxLDL）通過幾種清道夫受體，被迴圈白細胞、巨噬細胞、內皮細胞和平滑肌細胞攝取。細胞內，殘餘物和oxLDL啟用蛋白激酶C途徑，導致核因子kappaB（NF-κB）活化，誘導編碼多種細胞因子的基因的轉錄，包括腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）和趨化因子等。高脂膳食也可導致內毒素血癥，使血漿脂多糖水平增加，脂多糖透過結合toll樣受體啟用JAK2/STAT3、MAPK和NF-κB訊號通路，導致白細胞活化和炎症反應，增加IL-1β、IL-6和TNF-α等細胞因子的表達。
炎症狀態在GERD中有重要作用。研究發現GERD患者的食管黏膜中的促炎細胞因子，如IL-6、IL-8、TNF-α、及血小板活化因子（PAF）等升高，且與GERD的嚴重程度呈正相關。食管酸反流引起食管黏膜釋放PAF，啟用食管環形肌肉分泌IL-6，隨後導致過氧化氫的產生增加，進而誘導IL-1β的分泌，而這些炎症因子都透過抑制乙醯膽鹼的釋放抑制神經源性肌肉收縮，最後過氧化氫和IL-1β又反過來誘導PAF和IL-6的產生，產生惡性迴圈。血脂異常所產生的炎症因子，可能透過上述機制使食管收縮力及LES壓力減弱，IL-6還可抑制胃排空，最終促進反流。
另有研究觀察到TC增高與食管體收縮力減弱及LES鬆弛不良相關，其可能的機制是膽固醇透過促進免疫攻擊引起的肌間神經叢神經元功能障礙，損害吞嚥引起的LES鬆弛和食管體蠕動，而上述食管動力異常多表現於賁門失遲緩。儘管是與GERD完全不同的食管動力異常疾病，但其也可以產生明顯的反流症狀，嚴重時可以伴發食管炎或食管癌，血脂異常可能透過引發多種食管動力疾病導致反流樣症狀，GERD僅是其中之一。
2.2 高脂膳食導致GERD的相關機制
高脂膳食除影響血脂水平外，本身在GERD的發生發展中也有重要作用。飲食中的長鏈脂肪酸可直接啟用遊離脂肪酸受體使離體的豬LES鬆弛，高脂膳食也可以增加膽囊收縮素（CCK）的分泌。CCK是一種多肽激素，具有多種生理效應，包括調節進食終止和飽足，抗糖尿病、抗肥胖作用。CCK可以降低LES壓力，其誘導的縱向肌肉收縮（LMC）相關的軸向拉伸可能透過啟用機械敏感性抑制運動神經元釋放一氧化氮而在LES鬆弛中發揮作用，強LMC是TLESR的重要組成部分，CCK所誘發的LMC、完全性LES鬆弛和腳膈肌抑制的表型特徵與TLESR相似，故認為CCK可以增加TLESR的頻率。高脂膳食也能透過增高血清CCK及瘦素水平影響胃排空，同時當脂肪和糖類刺激迴腸黏膜時，酪酪肽和胰高血糖素樣肽-1水平升高，抑制胃排空及小腸運輸從而抑制攝食，這種機制被稱為“迴腸剎車”。但也有研究認為高脂膳食可以造成胃排空明顯增快，可是能與“迴腸剎車”被破壞或延遲有關。與飲食刺激CCK分泌不同，血漿遊離脂肪酸可能透過增加抑制CCK分泌的因子（如胰腺蛋白酶和膽汁酸）的釋放而間接干擾CCK的分泌，所以血脂異常可能透過胃腸激素以外的多種機制影響GERD。
高脂膳食也可能透過增加食管酸暴露及食管對酸的敏感性而導致GERD。Fox等發現，熱量密度決定了GERD患者餐後食管酸暴露的嚴重程度，而飲食中脂肪含量決定了反流症狀的發生率。也有研究認為攝入更多膽固醇、飽和脂肪酸和更多脂肪熱量百分比的患者更容易出現反流事件，其機制可能是飲食中的脂肪成分，特別是膽固醇，改變了食管對腔內刺激，如酸反流的感覺，而不是加重食管酸暴露的程度。有研究者用不同pH的鹽酸灌注GERD患者食管，同時用脂肪或生理鹽水灌注十二指腸，當灌注脂肪時，反流症狀的發病時間明顯縮短，強度和嚴重程度明顯增加。故高脂膳食後反流症狀高發是因為食管對酸的敏感性上升而不是因為酸暴露增加。
2.3 胰島素抵抗（IR）導致GERD的相關機制
血脂異常既是IR的原因，也是結果。IR透過影響腸道、肝臟及骨骼肌對脂質的合成轉運及利用等多種機制導致血脂異常，而血漿TG與遊離脂肪酸（FFA）水平改變及高脂膳食所致的內毒素血癥也是IR的原因。迴圈中過量的脂質成分在氧化呼吸過程中生成脂質過氧化產物，這些有毒脂質的積累導致內質網應激、線粒體功能障礙和活性氧的產生，誘導產生TNF-α、IL-6和IL-1β等細胞因子，透過如Ser/Thr激酶、IRS-1、GLUT-4和SOCS-3或過氧化物酶體的表達或活化的降低等多種機制干擾胰島素訊號，這些因素共同導致炎症、IR和細胞凋亡，尤其是脂肪細胞、胰島β細胞和骨骼肌細胞。
IR狀態下最常見的改變就是高血糖狀態，高血糖引起的運動改變包括食管遠端蠕動波持續時間延長，蠕動速度降低，LES壓力降低，胃排空減慢，可能原因是高血糖導致的炎症反應及自主神經功能障礙。高血糖時，內皮細胞、巨噬細胞、平滑肌細胞和單核細胞內的二甘醇合成增加，導致蛋白激酶C通路進一步啟用，啟用NF-κB，導致炎症因子的大量產生。此外，在高血糖期間，形成晚期糖基化終產物，該物質也促進oxLDL的形成，從而增強炎症過程，透過之前所描述的機制影響GERD的發生發展。而自主神經系統功能障礙是糖尿病的常見併發症，可導致食管清除功能和胃排空功能延緩。
2.4 肥胖導致GERD的機制
許多研究認為肥胖，尤其是中心性肥胖，是GERD的危險因素，其機制可能與肥胖所導致的全身炎症及IR有關。肥胖可引起血脂異常，脂肪組織透過異常分泌脂肪因子和血脂紊亂所致的全身炎症加重IR，IR又會引發血脂異常。肥胖、IR及血脂異常三者互為因果，互相促進，最終形成惡性迴圈。內臟脂肪組織釋放多種炎症介質，包括脂聯素、瘦素、TNF-α和IL-6，導致反流，並在食管損傷後，加劇並維持食管-胃交界處的區域性炎症，產生惡性迴圈。
肥胖患者也存在胃食管括約肌梯度增高、食管裂孔疝發生率、腹內壓、激素的異常分泌及內臟敏感性增加，這些也是導致GERD的重要因素。肥胖也會影響上皮屏障功能，使食管鱗狀上皮細胞間隙直徑增大，可能會加重反流引起的食管損傷和炎症。非酒精性脂肪性肝病作為肥胖的常見併發症，同肥胖本身都能導致自主神經系統功能障礙，參與GERD的發生發展。
3. 血脂異常的治療在GERD治療中的作用
3.1 飲食控制及生活方式的改變
雖然飲食對GERD的影響仍不明確，但飲食調整仍是GERD患者的一線治療，且有研究發現在服用含有中藥成分的功能性食物後，NERD患者的症狀發生減少，EE患者的胃酸顯著降低，功能性食物可作為GERD患者的輔助治療。不飽和脂肪酸攝入也可以減輕脂質誘導的炎症水平。透過飲食的調整或可以減少質子泵抑制劑類藥物的應用，從而減少藥物應用所致的副反應及停藥後的復發。
3.2 他汀類藥物的應用對GERD治療的幫助
多數研究認為他汀類藥物可能對GERD起中立或有益的作用，這可能和減少全身炎症有關。他汀可以阻止異戊二烯的生物合成來使不同細胞內訊號轉導途徑的啟用減少，還可以直接與細胞表面分子相互作用，調節不同核轉錄因子如NF-κB、PPARs等的表達或活性。經常使用他汀類藥物也可降低EAC的發生率，特別是與阿司匹林聯合應用時，最可能的作用機制可能是其透過甲羥戊酸合成途徑的抑制，減少了參與生長因子訊號傳導的小G蛋白的預醯化及其膜定位的中間產物的可用性。但是有研究發現，使用他汀類藥物者更有可能被診斷為GERD或消化不良，而在排除肥胖患者的敏感度分析中，使用他汀類藥物與GERD或消化不良的比值比增加無關。他汀類藥物增加內皮一氧化氮的生成，因此他汀類藥物也有可能導致GERD，而他汀是否對GERD有治療作用仍需進一步研究。
4. 幽門螺桿菌感染可能改變血脂譜
一直以來，GERD與幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）感染之間的關係都存在爭議，多數研究支援Hp感染可降低食管炎的發生率，但也有研究認為根除Hp後對GERD的發生發展沒有影響，還有研究認為根除Hp可能引起易感個體的GERD，並且可能是西方社會中觀察到的難治性GERD、BE和EAC發病率上升的一個促成因素。現在有研究發現Hp感染可以改變血脂譜，包括TC和TG的增加，根除Hp後患者的血脂異常狀態有好轉，這可能是Hp導致GERD的機制之一，但升高的血脂水平也可能只是伴隨Hp感染的一個副現象。Hp感染可以誘導IL-1β、IL-6和TNF-α等多種免疫因子產生，並參與了胃黏膜炎症和全身炎症反應，這可能是Hp導致GERD的另一個原因，值得探討。
5. 總結與展望
隨著GERD發病率的不斷增長，對於GERD的危險因素的研究顯得極為重要，可以為預防及治療GERD提供基礎。現在越來越多的研究發現血脂異常與GERD密切相關，可能與血脂異常及高脂膳食所致的炎症狀態、胃腸道激素分泌所致的食管及胃動力紊亂、食管敏感性增加密切相關，Hp感染也可能導致血脂異常，同時血脂異常還能導致IR和肥胖，二者均在GERD的發生發展中起到重要作用。調整飲食及他汀類藥物的應用或成為治療GERD的方向。但目前血脂異常與GERD的相關性及機制尚未完全明確，仍需要大量實驗深入研究，為今後GERD的防治提供理論依據。
參考文獻（略）
作者：姚靜涵，段志軍
作者單位：大連醫科大學附屬第一醫院
