肺癌是人類癌症致死的重要原因，非小細胞肺癌佔所有肺癌患者的85%，嚴重威脅人類健康。經過多項研究表明，現靶向治療廣泛應用於其臨床治療，EGFR-TKI已經成為帶有EGFR基因敏感突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的標準一線治療，顯著延緩了患者的疾病進展，提高了患者的生活質量。但大多數患者在接受EGFR-TKI治療後的8-14個月會出現繼發耐藥，如何解決耐藥問題成為研究的熱點，讓我們一起來進一步地探索。
一、肺癌靶向治療為什麼會耐藥呢？
1）靶向藥耐藥通常分為原發性耐藥和繼發性耐藥。
原發性耐藥：以肺癌為例，原發性耐藥指的是患者本身雖然存在EGFR靶點突變，但由於天然存在KRAS基因突變，導致像易瑞沙和特羅凱一類靶向藥治療效果不好，使用3個月內即產生耐藥。
繼發性耐藥：在靶向藥治療過程中，由於該靶點訊號通路持續受到藥物抑制，腫瘤為了逃避藥物作用產生其他基因突變，抑制靶向藥對EGFR靶點的治療作用，從而導致耐藥。一般用藥有效時間在三個月以上。
2）至於耐藥的具體機制，目前主要有3種。首先，透過基因突變產生耐藥。基因檢測陽性的患者約40%的基因會由原來基因產生新的基因，這會導致對原來的藥物不敏感，從而產生耐藥反應。其次，狡猾的癌細胞常常會“明修棧道暗度陳倉”，繞彎走另外一條路。這種情況在耐藥患者中約佔20%左右。除了以上兩種耐藥途徑，剩下30%左右的患者的耐藥機制，尚不明確。
二、非小細胞肺癌靶向治療耐藥的判斷
如何判斷患者是否出現靶向藥耐藥？
1、一般耐藥時，靶向藥控制不住腫瘤生長，會導致腫瘤增大，或者遠處轉移，這時患者會出現一定的症狀，如之前沒有咳嗽，但是最近開始咳嗽，或者腦轉移後，病人會頭暈，頭痛，沒有原因的嘔吐，骨轉移患者變現為疼痛，壓迫神經等，這時患者就需要警惕了。
2、對於可能發生耐藥的患者，最好的方法是定期去醫院複查，透過腫瘤標誌物和影像學檢查判斷靶向藥是否耐藥。一般來說建議所有服用EGFR-TKI藥物出現疾病進展的肺癌患者都應該進行二次活檢。二次活檢主要分為組織活檢和液體活檢。組織活檢主要分為開胸手術活檢、支氣管鏡活檢和經皮肺穿刺活檢。針對無法獲取腫瘤組織的患者可以選擇基於血液NGS基因測序技術的液體活檢以獲得進一步治療的機會。二次活檢可以及時發現疾病進展、揭示耐藥機制，和制定合適的後續治療方案。
三、非小細胞肺癌靶向治療耐藥後的處理
（一）第一代TKI耐藥後的治療
根據NCCN指南，EGFR-TKI耐藥後首先推薦進行T790M突變檢測，根據患者是否有症狀，是否有腦轉移，是區域性進展還是多發進展情況來採取不同的策略。
1、對於T790M陽性的患者：首先推薦的是奧西替尼治療，對於緩慢進展的患者採取繼續TKI治療，對於區域性進展的患者採取區域性治療，包括腦轉移的放療，單發病灶的區域性放療等，對於廣泛進展的患者採取化療的措施。
2、對於T790M陰性患者來說：可進行化療，或者在未來研究之路上有希望根據患者的PD-L1表達選擇免疫治療。
3、對於耐藥後無症狀患者：可採取區域性治療或者繼續一代的TKI治療。對僅有腦轉移患者可考慮區域性治療，繼續應用一代EGFR-TKI。
（二）第三代TKI耐藥後的治療
因地制宜，量體裁衣：根據不同的疾病進展模式，採取不同的應對策略。
1、對於緩慢進展的患者：這類病友，全身的一個或多個病灶很緩慢地進展。幾釐米的腫瘤，大半年了才增長零點幾個釐米。如果是這種情況，繼續奧希替尼治療，或者奧希替尼聯合一個溫和的、單藥的化療，都是可取的。
2、對於區域性進展的患者：病人在接受奧希替尼治療過程中，出現某個區域性的單發或者少數幾個病灶的進展。比如新出現了一個骨轉移，或者出現了一個不算大的肝轉移。那麼可以考慮繼續奧希替尼治療，同時對進展的區域性加一點干預（骨轉移可以放療，肝轉移可以介入等）。
3、對於全面進展的患者：病人出現了全身的、多發的、快速的進展。這類疾病進展是最兇險、預後最差的。一般我們會建議停用奧希替尼，考慮化療或者根據耐藥的原因，給予針對性的治療。
四、結語
肺癌的發生、發展是一個多方向、多步驟的複雜網路系統，隨著精準醫療的發展，靶向藥物的研發如火如荼的進行中，針對不同靶點的新的靶向藥物不斷問世。雖然耐藥問題不可避免，但是也要提醒各位患者，在服用靶向藥有效時，不要老想著何時耐藥，以免精神過度緊張影響治療和正常生活。
