間變性淋巴瘤激酶（ALK）是一種跨膜受體型酪氨酸激酶，屬於胰島素受體家族。ALK已被發現在非小細胞肺癌（NSCLC）中與EML4融合，導致結構性啟用。因此，它透過下游通路，如PI3K/AKT和Ras/MAPK通路發揮強大的致癌活性。ALK融合基因在NSCLC中被發現的頻率為4%-7%。
ALK陽性非小細胞肺癌患者中樞神經系統（CNS）轉移的發生率較高，範圍約為20％至70％。ALK抑制劑在ALK陽性肺癌中顯示出強大的抗腫瘤活性；然而，大多數患者經歷獲得性耐藥性和中樞神經系統轉移。
2021年5月3日，《胸腺癌》期刊報告了一例ALK陽性NSCLC患者，在根治性切除後出現腦轉移和腦膜播散復發，但透過連續使用5種ALK抑制劑獲得了長期生存。
案例分析
患者為女性，37歲，不吸菸。她的癌胚抗原（CEA）水平高（28。5 ng/ml），計算機斷層掃描（CT）顯示右肺下段有一個最大直徑1。7 cm的強化結節。支氣管鏡檢查顯示結節為腺癌（cT1bN0M0，IA2期），並行右下肺葉切除術及淋巴結清掃。
組織病理學表現為非典型細胞乳頭狀擴散，多發轉移到肺門和縱隔淋巴結。免疫組化結果顯示ALK陽性。
圖注：腺癌第一次診斷時的CT表現。（a）箭頭表示S10段結節影，最大直徑2。7 cm。（b）切除腫瘤的病理檢查蘇木精和伊紅（HE）染色顯示異型細胞。（c）幾乎所有的癌細胞免疫組化染色呈間變性淋巴瘤激酶免疫陽性。
儘管進行了輔助化療，CEA水平仍有升高（25。8 ng/ml）。根據患者的決定，儘管透過CT和磁共振成像（MRI）沒有確定病變，但仍進行了四個療程的卡鉑+培美曲塞+貝伐珠單抗治療。
然而，CEA水平繼續上升。然後開始使用克唑替尼，在開始使用克唑替尼2。7個月後，CEA水平降至6。7 ng/ml。
但是，在術後33個月時，CEA水平再次上升至77。7 ng/ml，MRI顯示有小腦轉移。隨後，每天給予600mg艾樂替尼，治療3。1個月後腦轉移完全消失。
圖注：在（a）給藥前和（b）艾樂替尼給藥後磁共振成像（MRI） T2加權影象。
在開始艾樂替尼治療38。3個月後，觀察到CEA水平升高，中樞神經系統病變復發。然後，依次給藥色瑞替尼、布加替尼和艾樂替尼（再挑戰）；然而，疾病仍繼續進展。
圖注：（a）給藥前和（b）依次給藥色瑞替尼、布加替尼和艾樂替尼後磁共振成像（MRI） T2加權影象。
之後，每天給藥100mg勞拉替尼。在開始使用勞拉替尼4。1個月後，CEA水平恢復至4。5 ng/ml，中樞神經系統病變（腦轉移和腦膜播散）幾乎消失。
圖注：在（a）給藥前和（b）給藥勞拉替尼後，磁共振成像（MRI） T2加權影象。
目前，從克唑替尼開始到勞拉替尼的治療總時間為89。5個月，患者繼續接受勞拉替尼治療，未復發。
討論
1、克唑替尼最初是作為c-MET抑制劑開發的，但後來被證明對ALK有強大的抑制活性。此外，艾樂替尼已被證明在抑制ALK方面比克唑替尼大約有效10倍，並且對許多誘發克唑替尼耐藥性的次級突變也有效。臨床上，兩項III期試驗顯示艾樂替尼與克唑替尼在一線治療中的優勢。
2、色瑞替尼和布加替尼在克唑替尼耐藥患者中也顯示出療效，在一線治療中分別優於含鉑藥物和克唑替尼。
在ESMO肺癌治療指南中，克唑替尼、艾樂替尼和色瑞替尼被推薦作為治療ALK融合基因陽性肺癌的一線藥物，而非細胞毒性藥物。
3、勞拉替尼被證明對幾乎所有的ALK次級突變都有活性，包括G1202R突變。此外，一項I期研究的結果顯示，腦脊液濃度與勞拉替尼血漿濃度的平均比值為0。75，表明勞拉替尼對中樞神經系統的穿透率很高。
4、在ALK陽性NSCLC患者中，中樞神經系統轉移是常見的（約20%-70%的病例）。據報道，克唑替尼、色瑞替尼、艾樂替尼和布加替尼的顱內反應率分別為18%、35%-59%、55%-68%和50%-67%，但許多病例不可避免地出現中樞神經系統轉移的復發。
在僅接受過克唑替尼治療的患者中，勞拉替尼的顱內反應率為87%，只接受過1次第二代ALK抑制劑治療的患者顱內反應率為56%，接受過2至4次ALK抑制劑治療的患者顱內反應率為56%。此外，有報道稱，2種或3種ALK抑制劑耐藥後使用勞拉替尼治療的患者顱內客觀反應持續時間為12。4個月。
5、雖然有許多報道稱勞拉替尼在服用4種ALK抑制劑後對中樞神經系統轉移有效，但在本例中，在即使服用5種ALK抑制劑耐藥後，勞拉替尼仍對中樞神經系統轉移有效。
6、總之，該病例表明，對於伴有腦轉移和腦膜播散的ALK陽性患者，適當的第一代、第二代和第三代ALK抑制劑序貫治療可長期生存。
