作者：貝殼社
繼FDA加速批准靶向CD19的CAR-T療法Monjuvi後，CD19又有新動態。
近日，FDA加速批准ADC Therapeutics（ADCT）靶向CD19抗體偶聯藥物Zynlonta（Loncastuximab tesirine-lpyl）上市，可作為單藥用於經兩種或兩種以上全身療法後復發或難治性（r/r）瀰漫大B細胞淋巴瘤（簡稱r/r DLBCL），成為全球首款獲批靶向CD19的ADC藥物。
值得一提的是，Monjuvi與Zynlonta都可用於r/r DLBCL成人患者治療，其中Monjuvi需聯合來那度胺使用，是第一個獲FDA批准用於一線治療期間或治療後病情進展的r/r DLBCL成人患者的二線療法。
01、Zynlonta成功獲批上市，且在國內進入臨床據悉，此次獲批是基於一項LOTIS-2的單臂2期臨床試驗結果，資料顯示，在接受Zynlonta治療的145名r/r DLBCL患者中，患者總緩解率ORR為48。3%，其中完全緩解率CR為24。1%；中位緩解持續時間可達12。58個月，而獲得完全緩和的患者亞群的中位緩解持續時間達到13。37個月。
最常見的不良反應（≥20%）為血小板減少、γ-谷氨醯轉移酶升高、中性粒細胞減少、貧血、高血糖、轉氨酶升高、疲勞、低白蛋白血癥、皮疹、水腫、噁心和肌肉骨骼疼痛。在LOTIS-2中，最常見的（≥10%）3級以上治療引起的不良事件為中性粒細胞減少症（26。2%）、血小板減少症（17。9%）、γ-谷氨醯轉移酶升高（17。2%）和貧血（10。3%）。
瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是最常見的非霍奇金淋巴瘤型別，是一種進展迅速的侵襲性疾病且具有多種亞型。超過40%的一線DLBCL療法會失效，且預後往往不良。
Zynlonta 是與吡咯並苯並二氮（PBD）二聚體細胞毒素偶聯的人源化靶向CD19的ADC藥物， 當PBD二聚體進入細胞之後與DNA特異性結合，形成有效的細胞毒性DNA鏈間交聯從而阻斷細胞分裂並殺死癌細胞。其中，CD19是B細胞表面表達的特異性抗原，是多種CAR-T療法的靶點。
值得一提的是，瓴路藥業透過與ADCT成立合資公司Overland ADCT BioPharma，獲得在大中華區和新加坡開發並推廣Zynlonta的獨家權益。今年3月，ADCT與瓴路藥業聯合申報的注射用Loncastuximab Tesirine專案已經獲批臨床，擬聯合伊布替尼治療經標準治療失敗或不耐受標準治療的晚期r/r DLBCL或經一線標準治療後復發或難治性套細胞淋巴瘤。
截圖自CDE
此外，ADCT也計劃開展多項臨床試驗，進一步探索Zynlonta與伊布替尼聯用治療套細胞淋巴瘤（MCL）、DLBCL以及單藥治療濾泡型淋巴瘤（FL）的潛力。
02、其他5款ADC在研產品ADCT創立於2011年，是一家專注於臨床階段腫瘤學的生物技術公司，其ADC產品由靶向特定抗原的單克隆抗體和PBD二聚體技術偶聯而成。目前，ADCT正在使用最新一代的PBD二聚體技術開發系列抗癌新藥，與臨床前研究中的第一代PBD相比最新一代的PBD具有更高的治療指數，可以主動殺死癌細胞。
ADCT官網顯示，除了Zynlonta，其管線還包括Camidanlumab tesirine（Cami）、ADCT-602、ADCT-601、ADCT-901及ADCT-701產品，並正在進行多項針對血液疾病和實體瘤適應症的臨床試驗。其中，Cami是目前進度最快的一款產品。
01、Cami靶向CD25Cami以CD25為靶點，透過與PBD二聚體細胞毒素結合進入細胞後殺傷癌細胞。此外，Cami能在區域性腫瘤環境中消耗CD25陽性的調節性T細胞（Tregs），從而增強對腫瘤細胞的免疫反應，引發免疫原性細胞死亡。
2020年12月，ADCT在ASH年會上公佈Cami用於復發或難治性HL患者的關鍵性2期臨床最新資料。結果顯示，Cami單藥治療復發或難治性HL患者，ORR為83%，CRR為38。3%。
此外，Cami聯合pembrolizumab用於實體瘤1b期試驗的藥代動力學和生物標誌物資料已在2020年ESMO上公佈，臨床前資料也發表在Journal for ImmunoTherapy of Cancer上。
02、ADCT-602靶向CD22ADCT-602是一種針對CD22單克隆抗體組成的ADC，透過與PBD二聚體細胞毒素結合發揮作用。一旦與表達CD22的細胞結合，ADCT-602被內化到細胞中，從而殺傷細胞。其中，CD22是臨床驗證的ADC靶點，在大多數惡性B細胞上高度表達，包括在90%以上的B細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）。
目前，ADCT-602正在被用於複發性或難治性B細胞患者的I/II期臨床試驗（NCT03698552）。
03、ADCT-601靶向AXLADCT-601是一種針對AXL人源化單克隆抗體組成的ADC，透過與PBD二聚體細胞毒素結合發揮作用。一旦與表達AXL的細胞結合，ADCT-601就被內化到細胞中，從而殺傷癌細胞。研究發現，AXL在許多實體腫瘤（如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、膠質瘤和食管癌）、血液惡性腫瘤（如急性和慢性髓細胞白血病）中高度表達。因此AXL可作為ADC腫瘤新藥研發的理想靶點。
目前，ADCT-601正在被用於選定的晚期實體瘤患者的評估試驗（NCT03700294）。
04、ADCT-901靶向KAAG1ADCT-901是一種針對人KAAG1的人源化單克隆抗體（3A4）組成的ADC，透過組織蛋白酶與PBD二聚體細胞毒素結合。KAAG1是一個細胞內靶點，但是可暴露在腫瘤細胞膜上，KAAG1在卵巢癌和三陰性乳腺癌中高度表達，而在健康組織中表達卻非常有限，可成為ADC腫瘤新藥研發的新型靶點。
目前，ADCT-901正在被開發用於治療晚期實體腫瘤，包括耐鉑卵巢癌和三陰性乳腺癌。
05、ADCT-701靶向DLK-1ADCT-701是一種針對DLK-1的人源化單克隆抗體（HuBa-1-3D）組成的ADC，並透過組織蛋白酶與PBD二聚體細胞毒素結合。DLK-1在胎兒發育過程中廣泛表達，但在成人中的表達受到高度限制。研究表明DLK-1可在成人神經母細胞瘤、肝癌（HCC）、小細胞肺癌（SCLC）和急性髓細胞白血病（AML）中表達，是ADC腫瘤新藥研發的新型靶點。
目前，ADCT-701正在被開發用於治療晚期實體瘤、神經母細胞瘤、HCC和SCLC。
雖然ADCT目前擁有眾多在研產品，但大多屬於全新靶點，且均處於臨床或臨床前研究階段，存在較大的研發風險。因此，ADCT的前景並不樂觀。
03、Zynlonta上市能改變ADCT虧損的局面嗎？
今年3月，ADCT公佈其2020第四季度及全年財務業績。截至2020年12月31日，其第四季度研發支出為4860萬美元，全年為1。42億美元，而2019年同期和全年的支出分別為3040萬美元和1。075億美元。
此外，2020年第四季度，為推進Zynlonta上市計劃，共產生營銷支出940萬美元，全年為2210萬美元。而2019年之前未存在類似支出。2020年公司上市，由於股份薪酬支出和上市公司成本的增加，一般和行政費用從2019年的1420萬美元增長至5510萬美元。
截圖自ADCT官網
因此，2020年全年淨虧損為2.463億美元。
結合ADCT之前釋出的公告，其2017年全年淨虧損8990萬美元，2018年全年淨虧損為1。231億美元，2019年全年淨虧損為1。165億美元。近4年累計虧損5。758億美元（約37。35億元）。
值得一提的是，2020年5月，ADCT在紐約證券交易所完成2。676億美元的首次公開募股。而在此之前，ADCT曾因市場情況不明在上市前夕撤銷在納斯達克上市的申請。
現如今，隨著產品陸續進入臨床試驗階段，以及繼續擴大Zynlonta在早期治療和多種適應症方面的潛在市場機會，預計ADCT在研發和市場化的投入將進一步增加。
此外，Zynlonta上市後也面臨著比較激烈的競爭。僅2020年FDA就批准多款針對r/r DLBCL的療法，主要包含：一、Xpovio（selinexor），用於治療接受過至少兩種系統療法的r/r DLBCL成人患者，包括濾泡性淋巴瘤（FL）引起的DLBCL。Xpovio是目前用於治療r/r DLBCL的唯一一種單藥口服療法，也是首個且唯一一個獲FDA批准可同時用於骨髓瘤和DLBCL的藥物；二、Monjuvi，可聯合來那度胺（lenalidomide），用於治療不適合自體幹細胞移植（ASCT）的r/r DLBCL成人患者，包括源於低級別淋巴瘤的DLBCL；三、Pola，可聯合BR（苯達莫司汀、利妥昔單抗）用於治療不適合移植的r/r DLBCL患者。
與Xpovio、Monjuvi相比，Zynlonta目前治療範圍相對單一，競爭壓力較大，而對ADCT來說，單靠Zynlonta短期內恐怕無法改變其當下虧損的現狀。不過此次Zynlonta獲批上市，也意味著ADCT在商業化佈局上邁出成功的第一步，後續發展如何，還需拭目以待。
有關ADCT的最新動態，貝殼社將繼續保持關注。
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