至正二十年（1360）年五月，與朱元璋爭雄並立的元末農民起義領袖陳友諒稱帝，立國為漢。此時朱元璋以應天為都，準備掃除其他封建割據，統一全國。這引起了陳友諒極大的不滿。陳友諒是一個野心勃勃的人，他一心想當皇帝。因此，朱元璋成了陳友諒的眼中釘，肉中刺，非拔掉不可。
陳友諒自挾持皇帝徐壽輝以來，實力大增。他手下兵強糧足，擁有戰艦數百艘。其中七艦有“混江龍”、“塞斷江”、“撞倒山”等，聲勢赫赫，真可謂投戈可斷流，一日行千里。陳友諒一方面積極操練士兵，一方面聯絡張士誠進攻朱元璋。
應天城裡聽說陳、張聯軍順流而下，許多人都惶惶不安，準備逃跑。朱元璋見此情景，聲色俱厲地說：“誰再敢提投降或棄城逃跑，殺無赦！”面對強大的對手，朱元璋和劉基計議，認為不能主動出擊，拿雞蛋去碰石頭，只能用誘敵深人的辦法消滅敵人。陳友諒自恃船多將眾，目中無人，果然中計敗得一塌糊塗。
此時，小明王遭元軍圍攻，向朱元璋告急請求援助。朱元璋斟酌再三，認為救小明王不僅可以贏得群眾的支援，而且可以利用小明王所在地安豐來保住應天。就在朱元璋親自率兵解救安豐的時候，陳友諒率大軍攻向朱元璋的根據地洪都，朱元璋解圍安豐後，與陳友諒在鄱陽湖上進行了一場殊死決戰。
陳友諒的戰艦高大無比，旌旗檣櫓，望之如山，順著風勢和水流呼嘯而來。朱元璋命人封鎖鄱陽湖出長江的湖口，以便堵住敵人的退路，原來朱元璋發現了陳友諒的一個致命弱點：陳友諒的船隻大都用鐵索聯結起來，如曹操當年一樣，很不靈活。如果用火攻的話，必破無疑。
於是，朱元璋派若干精兵駕七艘小船，內裝火藥和蘆葦，看準風向，直闖敵陣。點火之後，順著風勢，陳友諒的大船馬上就被蔓延的滔天烈火燒壞了。由於大船都是連在一起的，許多將士欲逃不能，只好被活活燒死。一時間，整個江面上碧海赤船，慘叫通天，陳友諒的部下不是被燒死了，就是隨著戰艦的沉沒被淹死了，損折大半。
陳友諒遇到如此巨大的重創之後，十分惱怒，又組織了幾次大戰，結果都慘遭失敗。陳友諒又急又氣，不聽部下忠言勸告，怒殺抓來的俘虜。朱元璋聞知此事，反其道而行之，傳令全軍，今後如果俘獲陳軍將士，一律不許加害。朱元璋優待俘虜的訊息傳到陳軍後，陳軍鬥志頓減。而朱軍將士聽說陳友諒殺害俘虜，個個義憤填膺咬牙切齒，發誓一定要殺死陳友諒不可。陳友諒屢戰屢敗，被迫突圍，剛到湖口，一支朱軍前來堵截，陳友諒把頭探出艙外，正想了解情況，就被一支飛箭射中眼睛，直穿頭顱，不久就一命烏呼了。
鄱陽湖大戰不僅是朱、陳雙方在兵力交鋒上的一次大決戰，更是一場智謀之戰。朱元璋善於抓住人心向背，贏得廣大群眾的支援和將士的擁護，終於剪除了強大的對手，為日後稱帝鋪平了道路。
