第二節 細胞和組織損傷的原因和機制
當機體內外環境改變超過組織和細胞的適應能力後，可引起受損細胞和細胞間質發生物質代謝、組織化學、超微結構乃至光鏡和肉眼可見的異常變化，稱為損傷。損傷的方式和結果，不僅取決於引起損傷因素的性質、持續時間和強度，也取決於受損細胞的種類、所處狀態、適應性和遺傳性等。
一、細胞和組織損傷的原因
凡能引起疾病發生的原因，大致也是引起細胞組織損傷的原因，可分為生物性、理化性和營養性等外界致病因素，免疫、神經內分泌、遺傳變異、先天性及年齡性別等機體內部因素，以及社會、心理、精神、行為和醫源性等社會心理因素等若干大類。
（一）缺氧
缺血、缺氧是導致細胞和組織損傷的常見原因之一。由於心肺功能衰竭使動脈血氧合不足，或貧血和一氧化碳中毒使血液攜氧能力下降，或血管阻塞使血液供應量下降，均可導致細胞和組織內氧氣及營養供給減少，引起細胞和組織結構破壞及功能喪失。
（二）生物性因素
生物性因素是細胞損傷的最常見原因，包括各種病原生物，如細菌、病毒、立克次體、支原體、螺旋體、真菌、原蟲和蠕蟲等。病原生物侵入機體生長繁殖，造成機械性損傷，誘發變態反應，釋放內、外毒素或分泌某些酶，都可能損害細胞和組織的結構與功能。
（三）物理性因素
當環境中各種物理性因素超過機體生理耐受時，便可致細胞損傷。例如高溫、高輻射可導致中暑、燙傷或輻射損傷，寒冷導致凍傷，強大電流衝擊造成電擊傷，機械力破壞可引起創傷、骨折等。
（四）化學性因素
化學性因素包括外源性物質，如強酸、強鹼、鉛、汞等無機毒物，有機磷、氰化物等有機毒物，蛇毒、蕈毒等生物毒素；內源性物質，如細胞壞死的分解產物，尿素、自由基等某些代謝產物等，都可以引起細胞的損傷性變化。藥物、衛生製劑等既可治療和預防某些細胞損傷，也可對細胞產生毒副作用。
（五）營養失衡
營養物質攝入不足或過多，都可致機體產生相應病變。如維生素D、蛋白質和碘的缺乏，分別導致佝僂病、營養不良和地方性甲狀腺腫；鐵、鋅、硒等微量元素的缺乏，引起紅細胞和腦細胞發育障礙；長期攝入高熱量、高脂肪，則是肥胖、肝脂肪變和動脈粥樣硬化的重要原因。
(六）神經內分泌因素
原發性高血壓和潰瘍病的發生與迷走神經長期過度興奮有關；甲狀腺功能亢進時，機體細胞和組織對感染、中毒的敏感性增加；糖尿病胰島素分泌不足，使全身尤其是皮下組織易伴發細菌感染。
(七）免疫因素
機體組織細胞對某些抗原刺激反應過度時，可引起變態反應或超敏反應，如支氣管哮喘和過敏性休克；自身抗原可引起組織損傷，如系統性紅斑狼瘡、類風溼關節炎等；免疫缺陷病如艾滋病，可引起淋巴細胞破壞和免疫功能受損。
(八）遺傳性缺陷
遺傳在損傷中的作用主要體現在兩方面：一是基因突變或染色體畸變，直接引起子代遺傳病，如先天愚型、血友病、急性溶血性貧血（蠶豆病）等；二是遺傳物質缺陷，使子代產生容易誘發某些疾病的傾向（遺傳易感性）。
（九）社會心理因素
冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱“冠心病”）、原發性高血壓、消化性潰瘍甚至某些腫瘤，都與社會心理因素有極其密切的關係，稱為心身疾病。對醫務工作者來說，還要防止因衛生服務不當引起的醫源性傷害，如醫院獲得性感染、藥源性損傷等。
二、細胞和組織損傷的機制
細胞損傷的發生機制，主要體現在細胞膜和線粒體的損傷、活性氧類物質和胞質內遊離鈣的增多、缺血缺氧、化學毒害和遺傳物質變異等幾方面。它們互相作用或互為因果，導致細胞損傷的發生與發展。
(一）細胞膜的損傷
機械力的直接作用、酶性溶解、缺血缺氧、活性氧類物質、細菌毒素、補體成分、離子泵和離子通道的化學損傷等，都可破壞細胞膜性結構的通透性和完整性，影響細胞膜的資訊和物質交換、免疫應答、細胞分裂與分化等功能。早期表現為選擇性膜通透性喪失，最終導致明顯的細胞膜結構損傷。細胞膜功能的嚴重紊亂和線粒體膜功能的不能恢復，是細胞不可逆性損傷的特徵。細胞膜損傷的重要機制，涉及自由基的形成和繼發的脂質過氧化反應，從而導致進行性膜磷脂減少。磷脂降解產物堆積併產生細胞毒性。細胞膜與細胞骨架分離，使細胞不能維持原有細胞正常形態和功能。
形態學上，細胞膜相結構損傷使細胞和線粒體、內質網等細胞器發生腫脹，細胞表面微絨毛消失，並有小泡形成。細胞膜以及細胞器膜脂質變性，呈螺旋狀或同心圓狀捲曲，形成髓鞘樣結構。溶酶體膜破損，釋放大量酸性水解酶，導致細胞溶解。細胞壞死大多是從細胞膜通透性功能紊亂開始，以細胞膜完整性喪失為終結，因此細胞膜破壞常常是細胞損傷特別是細胞早期不可逆性損傷的關鍵環節（圖1-7）。
（二）線粒體的損傷
線粒體是細胞內氧化磷酸化和ATP產生的主要場所，還參與細胞生長分化、資訊傳遞和細胞凋亡等過程。線粒體損傷後，線粒體發生腫脹、空泡化，線粒體峰變短、稀疏甚至消失，基質內出現含鈣無定形緻密體。線粒體ATP生成下降、消耗增多，致使細胞膜鈉泵和鈣泵功能障礙，跨膜轉運蛋白和脂質合成下降，磷脂脫醯基及再醯基化停滯。線粒體損傷常伴有線粒體細胞色素C向胞質中的滲透，其可啟動細胞凋亡。當ATP能量供應減少5%~10%時，便會對細胞產生明顯的損傷效應。線粒體氧化磷酸化中止後，細胞產生酸中毒，最終導致細胞壞死。線粒體損傷是細胞不可逆性損傷的重要早期標誌。
（三）活性氧類物質的損傷
活性氧類物質（AOS），又稱反應性氧類物質，包括處於自由基狀態的氧（如超氧自由基；、羥自由基OH·）、次氯酸自由基0CL3·、一氧化氮自由基NO·，以及不屬於自由基的過氧化氫H22等。自由基是原子最外層偶數電子失去一個電子後形成的基團，具有強氧化活性，可被鐵和銅離子啟用。AOS可以是細胞正常代謝的內源性產物，也可由外源性因素產生，極易與周圍分子反應釋放出能量，並促使周圍分子產生毒性自由基，形成鏈式放大反應，進一步引起細胞損傷。
細胞內同時存在生成AOS的體系和拮抗其生成的抗氧化劑體系。正常少量生成的AOS，會被超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶及維生素E等細胞內外抗氧化劑清除。在缺血缺氧、細胞吞噬、化學性放射性損傷、炎症以及老化等過程中，細胞內AOS生成增多，透過生物膜脂質過氧化、非過氧化線粒體損傷、DNA損傷和蛋白質交聯等幾個靶作用點，改變脂質、蛋白質、核酸及碳水化合物分子構型，引起膜相結構脂質雙層穩定性下降，DNA單鏈破壞與斷裂，促進含硫蛋白質相互交聯，並可直接導致多肽破裂成碎片。AOS的強氧化作用是細胞損傷的基本環節（圖1-8）。
（四）胞質內遊離鈣的損傷
細胞中的磷脂、蛋白質、ATP和DNA等，會被胞質內磷脂酶、蛋白酶、ATP酶和核酸酶等降解，此過程需要遊離鈣的活化。正常時，細胞內遊離鈣與細胞內鈣轉運蛋白結合，貯存於內質網、線粒體等處鈣庫內。細胞膜ATP鈣泵和鈣離子通道，參與胞質內低遊離鈣濃度的調節。細胞缺氧、中毒時，ATP減少，Ca2+交換蛋白直接或間接被啟用，細胞膜對鈣通透性增高，鈣從細胞內泵出減少，鈣離子內流淨增加，加之線粒體和內質網快速釋放鈣，導致細胞內遊離鈣增多（細胞內鈣超載），促進上述酶類活化而損傷細胞。細胞內鈣濃度，往往與細胞結構特別是線粒體的功能損傷程度呈正相關。細胞內高遊離鈣是許多因素損傷細胞的終末環節，並且是細胞死亡最終生物化學和形態學變化的潛在介導者（見圖1-7）。
（五）缺血缺氧的損傷
區域性細胞組織的動脈血液供應不足，稱為缺血。缺血可引起營養物質和氧供應障礙，前者稱為營養不良，後者稱為缺氧。缺氧是指細胞不能獲得足夠的氧，或是氧利用障礙。按其原因可分為：低張性缺氧，空氣中氧分壓低或氣道外呼吸障礙；血液性缺氧，血紅蛋白質和量的異常；迴圈性缺氧，心肺功能衰竭或區域性性缺血；組織性缺氧，線粒體生物氧化特別是氧化磷酸化等內呼吸功能障礙等。從這個意義講，缺血是缺氧的原因之一。
細胞缺血、缺氧會導致線粒體氧化磷酸化受抑，ATP形成減少，磷酸果糖激酶和磷酸化酶活化。細胞膜鈉鉀泵、鈣泵功能低下，細胞內鈉、鈣離子蓄積，並伴水分子的增加。此後胞質內蛋白質合成和脂肪運出障礙，無氧糖酵解增強，細胞酸中毒，溶酶體膜破裂，DNA鏈受損，核染色質凝集。缺血、缺氧還使活性氧類物質增多，引起脂質崩解，細胞骨架破壞。血流阻斷是缺血、缺氧最常見的誘因。通常缺血對組織的損傷比缺氧更迅速而嚴重，這是因為缺氧後細胞內無氧酵解尚能進行，而缺血時無氧酵解也中止。輕度短暫缺氧，可使細胞水腫和脂肪變；輕度持續缺氧，可導致細胞凋亡；重度持續缺氧，可引發細胞壞死。在一些情況下，缺血後血流的恢復會引起存活組織的過氧化，反而更加劇組織損傷，稱為缺血再灌注損傷，常見於心肌梗死和腦梗死後。缺血、缺氧是細胞損傷最常見和最重要的中心環節，其發生機制見圖1-9。
（
六）化學性損傷
許多化學物質包括藥物，都可造成細胞損傷。化學性損傷可為全身性或區域性性，前者如氯化物中毒，後者如接觸強酸強鹼對面板黏膜的損傷。一些化學物質的作用還有器官特異性，如CC1，引起的肝損傷。化學性損傷的途徑有：化學物本身具有直接細胞毒作用。例如氯化物能迅速封閉線粒體的細胞色素氧化酶系統，導致弊死；氯化汞中毒時，汞與細胞膜含硫蛋白結合，損害ATP酶依賴性膜轉運功能；化學性抗腫瘤藥物和抗生素，也可透過類似的直接作用傷及細胞。代謝產物對靶細胞的細胞毒作用。肝、腎、骨髓和心肌常是毒性代謝產物的靶器官，細胞色素P450複合功能酶在此代謝過程中起重要作用。如CC1，本身並無活性，其在肝細胞被轉化為毒性的·CCl，自由基後，便引起滑面內質網腫脹，脂肪代謝障礙。誘發過敏反應等免疫損傷。如青黴素引發I型變態反應。誘發DNA損傷（見遺傳變異）。化學物質和藥物的劑量、作用時間、吸收蓄積和代謝排出的部位以及代謝速率的個體差異等，分別影響化學性損傷的程度、速度與部位。
(七) 遺傳變異
遺傳變異損傷可能是先天遺傳或胚胎發生期獲得，也可為出生後獲得。化學物質和藥物、病毒、射線等，均可損傷核內DNA，誘發基因突變和染色體畸變，使細胞發生遺傳變異（genetic variation）。透過引起：結構蛋白合成低下，細胞缺乏生命必需的蛋白質；阻止重要功能細胞核分裂；合成異常生長調節蛋白；引發先天性或後天性酶合成障礙等環節，使細胞因缺乏生命必需的代謝機制而發生死亡。
參考文獻：《病理學》9版教材 人民衛生出版社
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