司馬氏真正掌握政權是在司馬懿發動高平陵政變開始的。
公元249年，大將軍曹爽奉魏國天子曹芳晉謁高平陵，曹爽的兄弟中領軍曹羲、武衛將軍曹訓全部隨駕前往。司馬懿趁機以府中豢養的死士起兵奪取都城洛陽的控制權，並脅迫太后下詔罷黜曹爽大將軍之權。
雖然司馬懿善於用兵且在魏國立世四朝，德高望重。但洛陽城內兵馬有限，況且天子曹芳還在曹爽手中，主動權仍然在曹爽一方。當時曹爽的謀士勸諫曹爽，讓他立刻迎天子前往許昌，許昌是曹魏軍事重地，魏武帝曹操在許昌經營多年，那裡都是曹魏的心腹將領，兵馬糧草充足，到達許昌之後，立刻以天子名義，昭告天下：司馬懿謀反，詔天下兵馬勤王。
很多史學家認為，如果當時曹爽能夠聽從計謀前往許昌，成功消滅司馬懿的機率很大。因為當時宛城，許昌的數萬軍隊都是可以用的，可惜曹爽這個官三代優柔寡斷，遠沒有其父曹真的英明睿智。而司馬懿確實也是算無遺策，手下都因為曹爽很可能去許昌而擔心的時候，只有司馬懿分析“駑馬戀棧豆，爽必不能用”，知道曹爽從沒有經歷過戰事，眷戀洛陽的榮華富貴，不會採用這麼好的計策。
事實卻是如此，曹爽在得到司馬懿指洛水為誓，保證不會傷害自己的條件下，帶著天子返回了洛陽。而等著他的就是撤職，軟禁，夷三族。司馬懿利用天子的名義解除了他所有的兵權，將洛陽，宛城，許昌的軍隊交給親信管理，又招駐守在雍涼防衛西蜀的曹魏宗親夏侯玄回到洛陽處死，進而掌控了雍涼的軍隊。
自高平陵事變後，司馬懿逐步架空了曹魏皇帝，掌控了魏國實權，很多人有疑問的是當年追隨曹操的忠臣良將，怎麼沒有人反對呢？
其實當時曹操已經去世20多年，而跟隨曹操打天下的老臣大部分都已經故去了，比如曹仁、夏侯惇，曹洪，曹休，張遼，徐晃，許褚等宿將都因年邁而死，僅剩的曹魏名將就只有左將軍張頜，此人不但追隨曹操多年，屢立戰功，對曹家忠心耿耿；而且一直駐守雍涼防衛西蜀，可以說是魏國在西面防線的最高軍事長官，而司馬懿被朝廷委任平西大都督時，張郃就是他的副手，也可以說是曹魏在雍涼制約司馬懿的最佳人選。
如果張郃在，相信司馬懿即使發動政變成功，以張郃對曹家的忠心，也會集結雍涼兵馬東出長安攻洛陽而勤王的，可惜張郃在與諸葛亮的交戰中戰死，而司馬懿名正言順的接管了雍涼的軍隊，雍涼駐守的軍隊是曹魏最精銳的部隊，但在司馬懿發動政變後卻沒有任何反應，就是因為司馬懿曾經掌控過這支部隊，部隊裡的大部分將領都是司馬懿的人。
但並不是沒有人反對的，忠於曹魏的忠臣還是有的，當時曹魏政權建立後，曹操除了將部分兵馬分別屯駐在洛陽，宛城，許昌外，大部分都調往邊疆了，當時曹魏軍隊主要是屯駐在西線的防備西蜀的雍涼兵馬，駐守北部防禦外族入侵的部隊，而這兩個地方司馬懿都管理過，司馬懿曾經在公元238年平定遼東。但曹魏還有一隻勁旅駐防東南，防備孫權的，這支部隊是司馬懿從來沒有接觸過的，也是反彈最大的。
淮南三叛
公元251年正月，太尉王凌在揚州起兵反對司馬懿，司馬懿立即調集精兵5萬，以72歲高齡親自出徵，五月即平定叛亂，王凌自盡，當年9月司馬懿病死洛陽。
公元255元，揚州刺史文欽、鎮東將軍毋丘儉再次以反對司馬師專權為由起兵，司馬師率軍10萬征討，大破淮南軍。毋丘儉被殺，文欽逃入孫吳。
公元257年魏徵東將軍諸葛誕在壽春起兵反對司馬昭，攻掠淮河南北郡縣。司馬昭督軍26萬征討，258年正月，諸葛誕兵敗被殺。至此，支援曹魏皇室的武裝力量基本被消滅殆盡。
從以上三次反對司馬氏的起事可以看到，司馬懿父子三人的能力是逐步下降的，司馬懿僅用5萬軍隊就可以削平太尉王凌的反叛，而長子司馬師出兵10萬，最後司馬昭盡起傾國之兵26萬人才平定叛亂；不過也不難看出司馬氏在短短的十年裡勢力逐步穩固，能呼叫的資源越來越多。
