*僅供醫學專業人士參考
據估計，在所有心力衰竭（心衰）患者中，大約一半是射血分數保留的心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF ），是我國乃至全球心衰最主要的型別，老年患者常見，發病率呈持續增長，死亡率和再入院率居高不下。然而，迄今為止，HFpEF臨床管理面臨的最大挑戰是缺乏個體化精準診斷方法以及改善預後的有效治療策略。區分HFpEF和其他原因引起的呼吸困難，可能需要先進的診斷方法，如評估運動超聲心動圖、有創血流動力學和“HFpEF類似情況（HFpEF mimickers）”。
雖然HF分類在很大程度上依賴於左心室射血分數（LVEF）的切點，但最新證據表明，隨著LVEF的增加，HF的潛在機制、表型和對治療的反應也在逐漸轉變。對射血分數降低的HF（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）有療效的藥物種類在較高的LVEF範圍內效果較差，現有指南指導的藥物在HFpEF的治療中大多未能有效減少心血管或全因死亡。這些觀察結果反映了LVEF增加時非心臟合併症的負擔，並強調了HFpEF的複雜病理生理機制（包括心臟和非心臟的機制）。
HFpEF的綜合管理包括運動以及對危險因素和合並症的治療。與LVEF分類相比，基於表型的分類可能有助於更具針對性的治療方法。本文總結了HFpEF患者的病理生理學、診斷、分類和管理，讓我們一起來看看吧！
HFpEF診斷的最新概念
HFpEF概念的演變
心衰的定義，圍繞其病理生理學的概念在過去 2 個世紀中發生了巨大變化。從 James Hope 到 Ernest Starling，再到 20 世紀下半葉，心衰的主要概念集中在心臟收縮功能和心排出量的血流動力學機制上。直到 1980 年代中期，人們才認識到有些心衰患者的收縮功能（以EF值衡量）似乎相對正常。這導致人們認識到心衰也可能是舒張功能異常的後果，最初被稱為舒張性心衰。隨後1984~1985年，來自德克薩斯大學醫學院和耶魯大學醫學院的兩篇重要文章的發表， 才將舒張性心衰的認知從個案報告提升至不可忽視的重要心衰型別。近二十年前的研究表明，相比嚴重收縮功能障礙的患者，LVEF輕度降低或沒有降低的HF患者的預後更好。相關機制研究也顯示，部分患者甚至在休息時有正常的充盈壓，在心臟病理生理和非心臟病理生理過程之間存在著複雜的相互作用。
HFpEF最早定義為：LVEF>40%的心力衰竭。主要心血管協會之後引入了射血分數中等範圍的HF的概念，隨後又引入了射血分數輕度降低（HFmrEF）的概念，以描述LVEF範圍40%-50%的HF。
現在HFpEF定義為：LVEF>50%的HF，且既往LVEF沒有降低。
然而，根據LVEF的任意切點對HF進行的分類似乎與最新證據不一致。這些研究指出，隨著LVEF的增加，心衰的潛在機制、表型和對治療的反應逐漸發生變化，而且很大程度上存在重疊（圖1）。
圖1
HF治療通常不能有效地減少LVEF超過40%-50%患者的心血管（CV）死亡、或HF超過55%-60%患者的住院率，這反映了隨著LVEF的增加，非心臟合併症的影響逐漸增加。薈萃分析和機制研究也表明，HFrEF和HFmrEF的病理生理機制和對HF療法的反應之間存在重疊。
因此，近年來的研究逐漸認識到，HFpEF是一組由共病驅動、多器官功能紊亂、具有高度異質性的臨床綜合徵，隨著有關表型的新資料出現，HFpEF的定義將繼續衍變發展。
當前的診斷方法及其侷限性
HFpEF可定義為LVEF正常、靜息或運動時LV充盈壓升高的HF。對所有HFpEF患者進行有創運動血流動力學研究並不可行。
大多數指南關於HFpEF的臨床定義為：
（1）存在HF的症狀和體徵；
（2）LVEF≥50%；
（3）仔細排除 “HFpEF類似情況”；
（4）有證據表明LV充盈壓升高或無創相關因素（E：e‘比值升高，左心房容積增加，利鈉肽［NP］升高）。
但HFpEF的診斷標準並非沒有侷限性：
定義HFpEF的最佳LVEF閾值仍有爭議。一些 “HFpEF ”隨機臨床試驗（RCTs）使用了較低的LVEF臨界值（40%-45%），以最大化事件發生率，從而達到顯示治療效果的統計效能。HFmrEF患者可能與HFrEF患者有相似的病理生理學機制和對治療的反應，因此將這類人群納入HFpEF試驗中有利於對HFrEF的有效治療。
第二，NP水平可能並不總適用於指導診斷，因為它們在HFpEF中往往比HFrEF低，可能是由於較低的舒張期室壁壓力和較高的肥胖比例。
第三，雖然這些標準依賴於靜息時的測量，但在許多HFpEF患者中，左室充盈壓僅在運動時升高；在靜息時未出現呼吸困難或左心室充盈壓升高的患者需進行進一步測試，如負荷超聲心動圖或有創運動血流動力學檢查，以揭示異常的舒張期儲備功能。已證實運動中的E：e’比值與侵入性測量的肺毛細血管楔壓（PCWP）有很好的相關性（圖2）。然而，運動期間的影像研究會受到身體習慣和操作者經驗的限制。此外，儘管診斷閾值仍存在爭議（運動 PCWP ≥25 mmHg 或 ΔPCWP/Δ心輸出量斜率 >2。0 mmHg/L/min），但有創血流動力學檢查可直接測量運動中的PCWP。
圖2
兩種HFpEF診斷演算法——H2FPEF評分和歐洲心臟病學會HFA-PEFF演算法透過結合臨床特徵和診斷引數，可用於區分HFpEF和非心源性呼吸困難。透過在不同人群中的評估兩項評分的效果研究表明，高H2FPEF和HFA-PEFF分數的患者之間幾乎沒有重疊，但這兩項評分都能識別出HF事件的高風險患者。然而，多達23%的患者在兩項評分中被錯誤分類，通常發生在符合有創HFpEF標準的低評分患者中。因此，評分較低並不能排除HFpEF。此外，很大一部分患者使用該分類系統評估 HFpEF 的機率為中等，需要進一步檢查。
HFpEF
管理上的最新進展
基於生活方式的治療
高達80%的HFpEF患者超重，減輕體重對無HF的老年患者的心臟舒張和代謝情況有益。在一項針對HFpEF肥胖患者的小型RCT中，單獨或與運動訓練（ET）相結合的熱量限制飲食，與體重顯著減輕和絕對峰值耗氧量（VO2峰值）的增加有關，飲食和運動可產生累加效應。低鈉飲食與HFpEF中改善血流動力學變化有關。
ET對HFpEF和相關的合併症（如心房顫動和冠狀動脈疾病）可產生有益影響。一項對463名HFpEF患者進行的8項RCT的薈萃分析發現，ET改善了VO2峰值、6分鐘步行距離和生活質量評分。最近的一項RCT比較了標準的中等強度連續訓練和高強度間歇訓練。無論採用何種訓練方式，經過3個月ET，VO2峰值等主要結果都有顯著改善。然而在為期9個月的基於家庭的監督性擴充套件訓練中，VO2峰值的獲益並不持續，這突出了監督性ET的重要性。
心房顫動是HFpEF常見的合併症，並可能導致出現一些症狀。一個為期6個月的運動計劃，結合有監督的和基於家庭的有氧運動，在12個月時房顫的複發率和症狀嚴重程度均出現下降。其他研究還顯示，包括減肥和ET等危險因素管理，對房顫症狀和嚴重程度具有一定益處。未來的研究應關注如何在這些患者中成功實施和維持ET。
圖3
藥物治療
鑑於HFpEF的病理生理學機制的複雜性以及與常見的相關合並症的相互作用，HFpEF的治療應從對危險因素和合並症的循證管理開始。迄今為止，在HFpEF的臨床試驗中，沒有任何藥物治療證明可以減少全因或CV死亡。儘管缺乏有力的循證證據，利尿劑一直是HFpEF管理的主要方式，並推薦用於緩解因容量超負荷引起的症狀。
β受體阻滯劑
：在HFpEF中，β受體阻滯劑通常用於治療合併症，如冠狀動脈疾病和心房顫動。一項對三個中等規模RCTs的薈萃分析表明，全因死亡率有所下降，但絕大多數患者的LVEF
血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEIs）和血管緊張素II受體阻斷劑（ARBs）
：相關試驗未能顯示可顯著減少HFpEF的全因死亡或CV死亡，但減少了HF住院的風險。
腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）抑制劑和醛固酮受體拮抗劑（MRAs）
：該類藥物在HFrEF中具有明確的作用，但在HFpEF中效果較差，可能是因為隨著LVEF的增加，RAAS的病理生理作用不夠顯著。TOPCAT（用MRA治療保留心功能的心力衰竭）試驗在HFpEF患者中使用螺內酯未能顯示出對CV死亡或HF住院的主要結果的整體獲益。然而，在一項僅包括美洲患者的探索性分析中，研究者注意到在主要終點上有微小但顯著的獲益。在TOPCAT和TOPCAT-Americas 亞組中，螺內酯與HF住院風險的降低有關。對TOPCAT試驗的機器學習分析確定了一個以肥胖、糖尿病、腎病和炎症為特徵的表型，該表型表現出較高的CV事件風險和對螺內酯治療的更佳反應。然而，這些結果尚未得到外部驗證，只有富集某種特定表型的RCT才能為基於表型的治療提供證據（圖4）。
圖4 HFpEF的個性化治療
不同的表型（基於臨床、影像、生物標誌物和/或轉錄組資料）由紅、綠和藍三色表示。
（A） HFpEF藥物治療的常規方法，用一刀切的治療方法治療所有HFpEF患者，而不考慮表型。作為一個整體，沒有觀察到臨床效益（與沒有變化或惡化的患者相比，改善的患者較少）。然而，可以觀察到有獲益的亞組（紅色表型）。
（B） 雖然SGLT2i的總體治療反應較好，導致總體淨臨床獲益，但仍可觀察到反應較好的亞組患者（藍色表型）。
（C） 個性化治療：考慮到表型對藥物治療的特異性反應，在特定表型中使用特定藥物的針對性方法可使所有患者獲得淨臨床獲益。
血管緊張素-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）
：在PARAGON-HF（ARNI與ARB對HFpEF總體結果的前瞻性比較）試驗中，相對於纈沙坦，沙庫巴曲纈沙坦沒有減少LVEF≥45%HF患者的CV死亡或HF總住院次數，但顯著降低HF住院率。值得注意的是，肌鈣蛋白升高或近期HF住院的患者有更高的CV事件風險，且更有可能從ARNI中獲益。此外，既往使用過MRA的患者獲益更高。由此可以推測，HFpEF表型更有可能與結構性心臟病和容量超負荷有關，可能對ARNI治療更敏感。
鈉-葡萄糖共轉運體2抑制劑（SGLT2i）
：在EMPEROR-PRESERVED試驗中，SGLT2i恩格列淨降低了LVEF>40%的HF患者複合CV死亡或HF總住院的風險。這種獲益是由HF住院的減少驅動的，在統計學上沒有明顯的治療與LVEF的相互作用。在亞組分析中，獲益範圍在LVEF60%以內。此外，在SOLOIST-WHF（索格列淨對2型糖尿病患者心力衰竭惡化的影響）試驗中，SGLT2和SGLT1雙重抑制劑索格列淨減少了糖尿病患者和HF惡化（HFrEF和HFpEF）的CV死亡和HF住院的主要終點，亦由HF住院次數減少驅動。即將發表的達格列淨DELIVER研究也會進一步闡釋SGLT2i在這部分人群中的獲益。最新的ACC心衰指南（2022年）在HFpEF人群中增加了推薦使用SGLT2i的建議。
圖5 2022 AHA/ACC/HFSA心衰指南：目前推薦SGLT2i用於治療HFpEF（LVEF≥50%）
總結
有創運動血流動力學評估仍然是診斷HFpEF的黃金標準，但並非適用於所有患者。
臨床評分和負荷超聲心動圖有助於臨床醫生區分HFpEF、HFpEF類似情況和非心臟原因的呼吸困難。
鑑於新的證據顯示HFrEF和HFmrEF在病理生理學機制和對治療反應方面有相當大的重疊，必須重新考慮根據LVEF對HF進行三分類的合理性。
藥物治療（包括β受體阻滯劑、RAAS抑制劑、ARNI和SGLT2i），在LVEF較低時，可減少CV死亡和HF住院，但在LVEF較高時，降低死亡的作用減弱，但仍可以持續減少HF住院。這表明潛在或伴隨HF的非心臟機制，以及LVEF增加時潛在的病理生理學差異。
對於較高LVEF範圍內的HF，管理應包括以鑑別並排除HFpEF類似情況以及治療心臟和非心臟合併症的策略。
對HFpEF病理生理學的新認識（包括對性別差異和表型差異的理解）可能有助於確定對個體化治療有反應的患者亞群。
Heart failure with preserved ejection fraction： recent concepts in diagnosis， mechanisms and management。 Heart。 2022；heartjnl-2021-319605。 doi： 10。1136/heartjnl-2021-319605。
專家介紹
任景怡 教授
中日友好醫院
主任醫師、教授、博士生導師，現任中日友好醫院心臟科副主任、保健醫療部副主任。
兼任中國心衰中心聯盟副秘書長、歐洲心臟病學會Fellow （FESC）、中日醫學科技交流協會心臟和血管醫學專業委員會副主任委員、國際心臟研究學會（ISHR）中國分會委員、中國醫師協會內科醫師分會常委兼總幹事、中華醫學會心血管病學分會女性心臟健康學組成員，以及國家自然科學基金通訊評審專家等。
長期從事心力衰竭的臨床與基礎工作，先後主持多項國家自然科學基金、北京市科技計劃專案等省部級科研課題。近五年發表SCI論文30餘篇。獲中華醫學科技獎及北京市科技新星等獎項。
