文章解讀
瀰漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是最常見的非霍奇金淋巴瘤，在臨床表現、免疫表型和基因學特徵上均具有很強的異質性。
［1］
DLBCL的發病率隨著年齡增長而升高，75歲以上患者佔總患病人群的近30%。
［2］
利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼聯合潑尼松（R-CHOP）方案是目前DLBCL的標準治療方案。由於高齡患者複雜多樣的基礎疾病、對標準免疫化學治療較差的耐受性以及衰老相關的遺傳學不良預後因素，高齡DLBCL患者的最佳治療方案仍未確定。
［3，4］
為探索針對這一特殊人群高效、低毒的治療策略，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科趙維蒞教授團隊開展了一項2期、單臂、單中心臨床研究（NCT03949062），採用Bruton酪氨酸激酶抑制劑伊布替尼、免疫調節劑來那度胺聯合抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗（iR2）的無化療、全靶向藥物方案，治療75歲及以上的虛弱或不耐受標準治療的初治DLBCL患者。
此項研究共納入30例患者，研究的主要終點為誘導治療結束時的完全緩解率（complete response rate，CRR），次要終點為總緩解率（ORR）、無進展生存（PFS）、總生存（OS）和不良事件發生率（AEs）。30例入組患者的中位年齡為80歲，其中年齡最大者92歲。男性佔比77%，ECOG評分≥2分者佔比53%，Ann Arbor分期3-4期者佔比60%，IPI評分3-5分者佔比70%，non-GCB亞型佔比63%，BCL-2/MYC蛋白“雙表達”佔比33%，老年綜合評估（comprehensive geriatric assessment，CGA）結果為unfit組的患者佔比20%，frail組的患者佔比80%。
iR2方案分為誘導和維持治療兩個階段。誘導治療階段以每21天為一週期，重複6個週期，具體的給藥方案為：利妥昔單抗375mg/m2 第1天、伊布替尼560mg第1-21天、來那度胺25mg第1-10天。6個療程後獲得完全緩解的患者進入維持治療階段，來那度胺25mg第1-10天，每21天為一週期，持續6個週期。誘導治療結束時的CRR為56。7%（95% CI 37。4–74。5），ORR為66。7%（95% CI 47。2–82。7）。在中位隨訪27。6個月時，2年PFS率為53。3%，2年OS率為66。7%。主要的3-4級血液學不良反應是中性粒細胞計數減少（發生率為23%）、血小板計數減少（發生率為10%）、貧血（發生率為7%）。主要的3-4級非血液學毒性為肺部感染（發生率為23%）、肝損（發生率為7%）和房顫（發生率為7%）。
該研究還對可能與iR2方案有效和耐藥相關分子生物學因素進行了探索。30例患者中，有29例具有基因靶向測序結果。單因素分析顯示，CD79B基因突變的患者比CD79B野生型患者具有更差的PFS，CD79B基因單突變的患者均未獲得治療後緩解，而CD79B和MYD88基因雙突變的患者具有與CD79B基因野生型相近的CRR和ORR。這提示CD79B基因突變是一項不良預後因素，而CD79B和MYD88基因雙突變（類似分子分型中的MCD亞型）的不良預後或可被iR2方案克服。30例患者中，有18例具有RNA測序結果。通路分析顯示，JAK-STAT訊號通路在療效有應答組（完全緩解+部分緩解組）上調，而Cell cycle通路在療效無應答組（疾病穩定和疾病進展組）上調。免疫微環境分析顯示，有應答組的基質細胞丰度要明顯高於無應答組。這些結果一定程度上揭示了iR2方案可能的應答和耐藥機制，為後續開展更深入的機制研究和更大型的臨床研究提供了理論和實踐基礎。
這項臨床研究是首個將無化療的全靶向藥物治療方案應用於未經治療的DLBCL患者的臨床研究，iR2方案較高的療效和較好的安全性為超高齡DLBCL患者帶去了新的治療選擇和生存希望。
END
【研究團隊介紹】
本研究由上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科完成，許彭鵬博士、石子暘博士、錢櫻博士為第一作者，趙維蒞教授為通訊作者。趙維蒞教授團隊多年來致力於淋巴瘤發病機制及靶向治療的研究，圍繞當今淋巴瘤領域的研究難點和熱點，開展了一系列從基礎到臨床的轉化醫學研究。
參考文獻
1。Sehn LH Salles G Diffuse large B-cell lymphoma。 N Engl J Med。 2021； 384： 842-858
2。Krok-Schoen JL Fisher JL Stephens JA et al。 Incidence and survival of hematological cancers among adults ages ≥75 years。 Cancer Med。 2018； 7： 3425-3433
3。Peyrade F Jardin F Thieblemont C et al。 Attenuated immunochemotherapy regimen （R-miniCHOP） in elderly patients older than 80 years with diffuse large B-cell lymphoma： a multicentre， single-arm， phase 2 trial。 Lancet Oncol。 2011； 12： 460-468
4。Chiappella A Castellino A Nicolosi M Santambrogio E Vitolo U Diffuse large B-cell lymphoma in the elderly： standard treatment and new perspectives。 Expert Rev Hematol。 2017； 10： 289-297
*中文解讀由作者提供，僅供參考，所有內容以英文原文為準。
