2021年10月美國國家綜合癌症網路（NCCN）公佈了2022年第1版《NCCN子宮頸癌臨床實踐指南》，為協助臨床醫師更好理解和應用該指南，同時提高國內子宮頸癌診治水平，本文透過深入剖析新版指南，同時結合相關專家指南解讀及意見，為我國子宮頸癌的臨床診療方案提供指導。
1、子宮頸癌手術分期
2022年NCCN指南中子宮頸癌手術分期和2021年指南保持一致，仍然採用2018年國際婦產科聯合會（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）手術分期。可利用影像學及病理學資料，結合臨床來補充評估子宮頸癌腫瘤大小及擴散程度，形成最終分期，但病理分期較臨床及影像學分期更優選；淋巴脈管間質浸潤不影響最終分期，間質浸潤寬度不再納入分期；孤立的腫瘤細胞不改變分期，但是應記錄其存在；影像學及手術病理評估均納入分期（對於ⅢC期子宮頸癌，若影像學發現盆腔淋巴結轉移，分期應標記為ⅢC1r；若經病理證實盆腔淋巴結轉移，分期應標記為Ⅲ C1p）。子宮頸癌具體分期見表 1 。
部分ⅡB期患者可首選根治性子宮切除或新輔助化療後進行子宮切除術（圖1）。對於不保留生育功能的患者，子宮頸癌治療根據臨床分期進行分級手術及處理。
2、子宮頸癌初始治療原則
初始子宮頸癌手術指徵推薦限於ⅡA2 期及以下的患者，ⅡB 期及以上的患者通常不推薦手術治療，部分ⅡB 期患者可首選根治性子宮切除或新輔助化療後進行子宮切除術（圖 1）。對於不保留生育功能的患者，子宮頸癌治療根據臨床分期進行分級手術及處理。
2.1 ⅠA1期無淋巴血管間質浸潤（lymphovascular space invasion，LVSI）
可先行錐切，錐切首選子宮頸冷刀錐形切除術，若環形電切術（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）能夠完整切除並達到足夠的切緣，也可考慮行LEEP術。
根據錐切病理結果，有如下選擇：
（1）若手術切緣陰性，但不宜手術者，可考慮隨訪；
（2）若手術切緣陰性，適合手術者，可選擇筋膜外全子宮切除術；
（3）若手術切緣陽性（高級別鱗狀上皮內病變或浸潤癌），可選擇再次錐切排除ⅠA2期或ⅠB1期，或直接行筋膜外全子宮切除或改良根治性子宮切除術，或直接行筋膜外全子宮切除或改良根治性子宮切除術，對於癌切緣陽性者建議加盆腔淋巴結切除術（2B 級證據）或行前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）切除術。
2.2 ⅠA1期伴 LVSI 及ⅠA2 期
建議行改良根治性子宮切除+盆腔淋巴結切除術（可行SLN）或行盆腔外照射放療（external beam radio therapy，EBRT）+陰道近距離放療。
2.3 ⅠB1期、ⅠB2期和ⅡA1期
首選根治性子宮切除+盆腔淋巴結切除術±腹主動脈旁淋巴結切除術（可行SLN；1級證據），或行盆腔EBRT+陰道近距離放療±含鉑同步化療（2B級證據）。
2.4 ⅠB3期和ⅡA2期
首選盆腔EBRT+陰道近距離放療+含鉑同步化療（1級證據），或行根治性子宮切除術+盆腔淋巴結清掃術±腹主動脈旁淋巴結清掃術（2B級證據），或盆腔EBRT+陰道近距離放療+含鉑同步化療+選擇性子宮切除術（3級證據）。
2.5 ⅡB期、Ⅲ期及ⅣA期
推薦行手術分期（即腹主動脈旁淋巴結±盆腔淋巴結切除術），
根據淋巴結活檢結果指導臨床治療：
（1）盆腔淋巴結和腹主動脈旁淋巴結均陰性，可選擇性盆腔EBRT+陰道近距離放療+含鉑同步化療（1級證據）；
（2）盆腔淋巴結陽性+腹主動脈旁淋巴結陰性，建議行盆腔EBRT+陰道近距離放療+含鉑同步化療（1級證據）；
（3）腹主動脈旁淋巴結陽性，應先行頸部/胸部/腹部/骨盆/腹股溝PET-CT或胸部/腹部/骨盆CT或PETMRI檢查評估全身及遠處轉移情況（如果沒有遠處轉移，可選擇延伸野外照射+陰道近距離放療+含鉑同步化療。如果有遠處轉移，應先行淋巴結活組織檢查，若活檢陰性，則行延伸野外照射+陰道近距離放療+含鉑同步化療；若活檢陽性，則建議直接行全身化療±個體化放療。）
或行影像學評估（即頸部/胸部/腹部/骨盆/腹股溝PET-CT或胸部/腹部/骨盆CT或PETMRI檢查評估全身及遠處轉移情況），若影像學評估淋巴結均陰性，建議行盆腔EBRT+陰道近距離放療+含鉑同步化療（1級證據）；
若淋巴結陽性，根據不同的陽性結果有如下選擇：
（1）盆腔淋巴結陽性+腹主動脈旁淋巴結陰性，可選擇盆腔EBRT+陰道近距離放療+含鉑同步化療±腹主動脈旁淋巴結外照射，或行腹主動脈旁淋巴結手術分期，如果淋巴結陰性則處理同上，如果腹主動脈旁淋巴結陽性可選擇延伸野外照射+陰道近距離放療+含鉑同步化療；
（2）盆腔淋巴結及腹主動脈旁淋巴結均陽性，可選擇延伸野外照射+陰道近距離放療+含鉑同步化療；
（3）若發現遠處轉移，經活檢證實，行全身化療±個體化放療。
2.6 ⅣB期
若為區域性病灶宜區域性治療的患者，後續治療方案可選擇：
（1）區域性切除術±個體化放療；
（2）局灶消融±個體化放療；
（3）個體化放療±全身系統治療；
（4）輔助系統性治療。若為多灶不宜區域性治療者，可行全身系統性治療或對症支援治療。既往研究表明，腹腔鏡下子宮頸癌根治術和開腹子宮頸癌根治術比較，其總生存（overall survival，OS）率及無瘤生存（disease-free survival，DFS）率均偏低，目前國內也正在開展相關臨床研究。研究發現，子宮頸癌早期患者轉移至卵巢機率低，因此對於<45歲的患者可考慮保留卵巢。
臨床研究資料表明，對於腹主動脈旁淋巴結陽性者，其影像學分期預後比手術分期預後差 ，因此建議對於≥ⅠB1 期的患者進行腹主動脈旁淋巴結切除術。SLN可用於病灶直徑達4cm的患者，但其在腫瘤直徑<2cm的患者中檢出率和準確性最高。可以將顯影劑直接注射於子宮頸3點和9點處進行顯影，利用熒光攝像頭顯影注射吲哚菁綠（indocyanine green，ICG）者，利用γ探測器探測識別注射99Tc（technetium-99）者，也可利用肉眼直接觀察注射美蘭等染料，從而可以在術中識別SLN。Ⅲ期臨床試驗表明，採用ICG能識別出比藍色染料更多的 SLN。
3、術後輔助治療術中發現及術後病理分期是決定術後輔助治療的主要因素。
3.1 高危因素
子宮頸癌高危因素有包括淋巴陽性、切緣陽性和宮旁浸潤。只要滿足以上任何一項高危因素，則推薦行影像學檢查瞭解全身其他部位的轉移情況，然後行盆腔EBRT+含鉑同步化療±陰道近距離放療。
3.2 中危因素
2015年NCCN新增Sedlis標準（1級證據），若滿足Sedlis標準，建議術後進一步行盆腔EBRT±含鉑同步化療（化療為2B級證據），但中危因素並不限於Sedlis標準（表2）
最近研究表明，子宮頸鱗癌淋巴結轉移的預測因素和腺癌並不相同。接受手術和放療的患者，腺癌預後比鱗癌和腺鱗癌更差，提示腺癌是預後不良的獨立危險因素。而和原發腫瘤大小比較，子宮頸間質浸潤模式及脈管是否陽性更能準確預測淋巴結轉移的風險。研究表明，與鱗癌比較，子宮頸腺癌接受放療後獲益更加顯著，因此建議腺癌可採用四因素模型：腺癌、淋巴脈管陽性、腫瘤>3cm和深間質浸潤，滿足這4個因素中的任何2個，追加放療均可獲益。
4、子宮頸癌全身治療原則
4.1 一線聯合化療
順鉑被認為是對於轉移性子宮頸癌最有效的藥物，對於持續性或復發轉移性子宮頸癌患者，如果程式性死亡受體配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）陽性［腫瘤細胞陽性比例分數（tumor proportion score，TPS）≥1%，陽性聯合分數（combined positive score，CPS）≥1］，首先推薦帕博麗珠單抗+順鉑（或卡鉑）+紫杉醇±貝伐珠單抗（1級證據）。
JCOG0505的Ⅲ期臨床試驗表明［20］，在轉移性或複發性的子宮頸癌患者中，卡鉑聯合紫杉醇使用並不次於順鉑聯合紫杉醇，因為卡鉑易於管理及耐受性好，而且可以減少患者的住院時間，且卡鉑聯合紫杉醇（TC）方案中位OS為18。3個月（95%CI：16。1個月~22。9個月），而順鉑聯合紫杉醇（TP）中位OS為17。5個月（95%CI：14。2個月~20。3個月），兩者相當；但是，在既往未接受順鉑治療的患者中，TP方案的OS長於TC方案（23。2個月vs13。0個月）。
因此推薦子宮頸癌全身治療的鉑類藥物首選順鉑，而卡鉑可以作為既往接受過順鉑治療的首選。對於紫杉醇類藥物不耐受的患者，順鉑+拓撲替康仍然是一種合理的替代方案，而順鉑+吉西他濱已經在子宮頸癌的一線化療方案中剔除。對於鉑不耐受的患者才考慮選擇非鉑方案化療，且還處在研究中。
4.2 單藥化療
對於無法接受手術或放療的患者，順鉑、卡鉑或紫杉醇都是合理的一線單藥方案，其中順鉑是復發或轉移性子宮頸癌最有效的化療單藥。同樣對於子宮頸癌同期放化療的患者，通常也首選順鉑單藥，順鉑不耐受者再考慮用卡鉑。
4.3 二線治療藥物
目前指南對於子宮頸癌的二線治療藥物主要包括白蛋白紫杉醇、帕姆單抗、多西他賽、貝伐珠單抗、吉西他濱、拓撲替康、長春瑞濱、異環磷醯胺、5-FU、伊立替康、絲裂黴素及培美曲塞，新版指南新添加藥物tisotumab vedotin-tftv。對於PD-L1陽性或高度微衛星不穩定/錯配修復缺陷（microsatellite in stability-high/deficient mismatch repair，MSI-H/dMMR）表達的腫瘤患者，推薦使用帕博麗珠單抗。同時對於PD-L1陽性患者，新版指南新增推薦使用納武單抗。而多數生物製劑和靶向治療藥物只在一些特定病例中有一定作用，因此全面推廣使用還需要更多的臨床研究證據支援。
5、子宮頸癌保留生育功能
子宮頸癌保留生育功能原則上適用於腫塊≤2cm的患者，對於鱗癌和腺癌同樣適用，但不建議胃型腺癌及小細胞神經內分泌腫瘤等特殊病理型別患者保留生育功能，另外對於有高危因素和中危因素的患者也不建議保留生育功能。對於完成生育後是否需要行子宮切除術，需要結合患者自身情況，由醫師和患者共同商議後決定。指南強調若子宮頸癌保留生育功能術後持續性子宮頸刮片異常或持續人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染，建議完成生育後儘快切除子宮，以降低復發轉移風險。指南建議首選盆腔增強MRI評估區域性病灶情況及腫瘤距離子宮頸內口的距離，對於ⅠB1~ⅠB3期保留生育功能患者，首選頸部/胸部/腹部/盆腔/腹股溝PET-CT或胸部/腹部/骨盆選擇CT不同保留生育功能的手檢查評估全身情況。針對不同分期子宮頸癌，選擇不同保留生育功能的手術方式（圖 2）。
5.1 ⅠA1期無LVSI
先行錐切，如切緣陰性（需至少保證距切緣3mm內無癌及高級別上皮內病變），可隨訪；若切緣陽性，建議再次錐切或行子宮頸切除。錐切首選冷刀錐切，建議切除深度≥10mm，對於已生育過的患者，錐切深度可適當增加至18~20mm，如果能夠保證足夠完整的切緣，也可選擇行LEEP，LEEP術儘量整塊切除以保證標本的完整性。對於子宮頸管內原位腺癌及可疑浸潤癌，為避免子宮頸管病變遺漏風險，推薦錐切深度應到子宮頸內口水平，同時應在錐頂上方搔刮取樣，以排除殘留病灶。
5.2 ⅠA1期伴LVSI及ⅠA2期
可行根治性子宮頸切除+盆腔淋巴結切除術（可行SLN），或選擇錐切+盆腔淋巴結切除術（可行SLN），切緣陽性者可行子宮頸切除術或再次錐切。
5.3ⅠB1期及選擇性ⅠB2期
可行根治性子宮頸切除術+盆腔淋巴結切除術±腹主動脈旁淋巴結切除術（可行SLN）。指南原則上推薦病灶≤2cm者保留生育功能，對於根治性子宮頸切除術可考慮經腹部或經陰道進行操作，但是對於病灶直徑2~4cm者，經腹根治性子宮頸切除可作為首選。另外對於部分病灶>2cm的年輕有強烈保留生育功能女性，可予新輔助化療後行錐切或子宮頸切除，目前國內也在開展相關的臨床研究。
6、意外發現的子宮頸癌、子宮頸小細胞神經內分泌癌和複發性子宮頸癌的治療
6.1 意外發現的子宮頸癌的治療
指筋膜外全子宮切除術後病理意外發現的浸潤性子宮頸癌，新版NCCN指南更新推薦影像學檢查，包括頸部/胸部/腹部/骨盆/腹股溝PET-CT或胸部/腹部/骨盆CT檢查評估全身轉移性情況和盆腔增強MRI評估盆腔區域性病灶殘留情況。根據病理檢查結果，其可選擇的治療方案如下。
6.1.1 經病理複核確診ⅠA1期無LVSI 可選擇隨訪。
6.1.2 ⅠA1期伴LVSI、ⅠA2/ⅠB1期、切緣陽性或有肉眼殘留病灶
先完善胸部CT、PET-CT或MRI等影像學檢查、體格檢查及實驗室檢查等。
（1）如果手術切緣和影像學檢查均提示陰性，建議行盆腔EBRT）+陰道近距離放療±含鉑同步化療。
（2）如果病理不符合Sedlis標準者，建議行宮旁廣泛切除加陰道上段切除+盆腔淋巴結切除±腹主動脈旁淋巴結取樣，若術後無病灶殘留且淋巴結陰性的患者可選擇隨訪；若術後切緣、宮旁和淋巴結其中任何一項陽性建議補充盆腔EBRT+含鉑同步化療±個體化近距離放療（陰道切緣陽性者），若腹主動脈旁淋巴結陽性，可追加腹主動脈旁區放療。
（3）對於滿足Sedlis標準、宮旁陽性、切緣陽性、病灶殘留及影像學陽性者，只要滿足以上任何一項，則不考慮手術治療，可建議直接行盆腔EBRT+陰道近距離放療+含鉑同步化療（圖3）。
6.2 子宮頸小細胞神經內分泌癌
新版指南指出小細胞神經內分泌癌治療前首選 頸部/胸部/腹部/骨盆/腹股溝PET-CT+腦MRI等影像學檢查進行評估，其組織形態學上和肺神經內分泌癌相似，免疫組織化學通常表現為染色粒素、CD56和突觸素呈陽性。化療首選依託泊苷+順鉑，若對順鉑不耐受，可選用卡鉑。
6.2.1 腫瘤侷限在子宮頸且腫塊大小≤4cm
其後續治療方式可選擇：
（1）無明顯手術禁忌者，首先選擇根治性子宮切除+盆腔淋巴結切除±腹主動脈旁淋巴結取樣，術後可選擇輔助化療，化療方案可選擇依託泊苷+順鉑或依託泊苷+卡鉑；或術後同步放化療（盆腔EBRT同步順鉑/卡鉑+依託泊苷化療）；
（2）不適合手術者，建議行同步放化療+陰道近距離放療，最後進行全身系統治療。
6.2.2 腫瘤侷限於子宮頸且腫塊大小>4cm
治療方式可選擇：
（1）同期放化療+陰道近距離放療+其他全身治療；
（2）新輔助化療（依託泊苷+順鉑/卡鉑）+間歇性全子宮切除+術後輔助放療或同步放化療+全身系統治療；
（3）新輔助化療後同期放化療+陰道近距離放療+其他全身治療。
6.2.3 腫瘤非侷限於子宮頸
治療方式可選擇：
（1）首選同期放化療+陰道近距離放療±輔助性化療（依託泊苷+順鉑/卡鉑）；
（2）新輔助化療後同期放化療+近距離放療；
（3）病灶持續存在或區域性復發，行全身治療/姑息支援治療/盆腔廓清術。
6.2.4 遠處轉移
對於適合區域性治療的患者，建議行區域性切除或消融術±個體化放療，或進行個體化放療±全身系統治療；對於不適合區域性治療者，建議行全身系統治療+支援治療（圖4）。
6.3 複發性子宮頸癌
複發性子宮頸癌的治療方法包括手術、放療和化療，根據復發前是否接受過放療，其治療方法各不相同。術中放療（introoperative radio therapy，IORT）是指在開放手術過程中，對孤立的不可切除的殘留病灶提供單一的高度聚焦劑量的輻射。其優勢在於能夠精準定位，透過人為干預將正常組織離開危險區域，有效限制輻射暴露的面積和深度，避免對周邊正常組織的破壞。對於復發治療後再次復發患者選擇全身系統治療或支援治療（圖5）。
新版NCCN指南對於複發性子宮頸癌的更新在於其一線聯合治療的更新，推薦對於PD-L1陽性的患者首選紫杉醇+順鉑（或卡鉑）+帕博利珠單抗±貝伐珠單抗方案（1類證據）；指南新增納武單抗用於PD-L1陽性的二線治療（2A類推薦）；對於持續性或復發轉移性子宮頸癌檢測方法建議對可疑部位進行或活組織檢查或影像學檢查。新版指南建議利用經美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的全基因組測序（comprehensive genomic profiling，CGP）對可疑部位組織進行分析，若組織活檢獲取困難可選擇血漿迴圈腫瘤細胞DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）檢測進行CGP分析。
7、2022年第1版NCCN指南主要更新與討論
影像學檢查原則更新較為明顯：重視增強MRI評估區域性病灶及PET-CT或PET-MRI評估全身情況。
Ⅰ期：對於不保留生育功能的患者，考慮盆腔增強MRI評估區域性病灶情況，特別是ⅠB1~ⅠB3期首先選擇盆腔增強MRI評估區域性病灶情況，首選頸部/胸部/腹部/骨盆/腹股溝PETCT或胸部/腹部/骨盆CT或PET/MRI檢查進行全身轉移情況的評估；對於保留生育功能患者同樣首先選擇盆腔增強MRI評估區域性病灶和腫瘤靠近子宮頸內口的距離，對於不宜行MRI檢測的孕婦，也可考慮行經陰道超聲檢查評估區域性病灶情況。
Ⅱ~ⅣA期：之前指南為考慮盆腔增強MRI進行區域性病灶評估更新為首選盆腔增強MRI進行評估。對於意外發現的子宮頸癌患者，建議選擇頸部/胸部/腹部/骨盆/腹股溝PET-CT或胸部/腹部/骨盆CT檢查評估全身轉移性病灶情況，建議行盆腔增強MRI評估區域性病灶殘留情況。
小細胞神經內分泌癌更新：治療前首選頸部/胸部/腹部/骨盆/腹股溝PET-CT+腦MRI等影像學檢查進行評估，其組織形態學上和肺神經內分泌癌相似，免疫組織化學通常表現為染色粒素、CD56和突觸素呈陽性。其他藥物新增 tisotumab vedotin-tftv（抗體藥物偶聯物；2A級推薦）。
最近隨著臨床研究的深入進展，子宮頸癌的診治決策也逐漸步入精準的時代，新版指南主要更新集中體現在免疫治療的應用上，使得免疫治療進入復發轉移性子宮頸癌的一線治療行列，特別是對於PD-L1陽性患者，為這部分患者帶來了轉機和希望，KEYNOTE-158研究證實，帕博麗珠單抗在復發晚期子宮頸癌二線治療中的療效和安全性，而KEYNOTE-826研究也為免疫治療聯合化療用於晚期、復發或轉移性子宮頸癌的一線治療提供了進一步支援，雖然研究結果顯示免疫治療聯合化療一線治療可延長無進展生存期（progression-free survival，PFS）和OS，但僅延長2個月左右的PFS，即使加上程式性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）抗體，復發轉移子宮頸癌的OS也僅延長8個月左右，因此對於子宮頸癌特別是晚期、復發轉移患者的治療仍需要更進一步探索。
以上內容引自：
彭巧華，呂衛國。2022年第1版《NCCN子宮頸癌臨床實踐指南》解讀［J］。實用腫瘤雜誌2022，37（03）：205-214。DOI：10。13267/j。cnki。syzlzz。2022。034。
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