膀胱過度活動症OAB治療的新型藥物

OAB最常見的症狀是尿急,其定義為“突然迫切地渴望排尿,難以推遲”。

OAB已採用多種治療方式,包括行為改變、藥物治療、化療去神經支配和神經調節。除了傳統的膀胱過度活動症治療藥物外,近年來還提出了幾種新型藥物,每種藥物都有不同的作用機制和療效。

咪達非那新

口服抗毒蕈鹼藥一直是OAB治療的主要藥物。然而,其中一些藥物缺乏適當的膀胱選擇性,使患者出現一系列不良事件,最常見的是口乾和便秘。咪達芬那新是一種新型抗毒蕈鹼藥物,具有更高的膀胱選擇性,可降低口乾、便秘和其他抗膽鹼能副作用的發生率。Wu等人最近的一項薈萃分析評估了7項隨機對照試驗(RCTs),這些試驗比較了咪達非那新與其他抗毒蕈鹼藥,包括索利那星、丙弗林、非索羅定和托特羅定。主要終點包括膀胱過度活動症症狀評分(OABSS)的改善和OAB症狀的變化。次要終點包括不良事件的發生,包括口乾、便秘、視力模糊和頭痛。該研究報告了平均23。4周的結局,發現咪達非那星在排尿、急迫發作、急迫性尿失禁、尿失禁發作和OABSS方面具有相似的療效。咪達非那星在夜尿發作中顯示出改善的療效。咪達非那星的不良事件也顯示出統計學上的顯著降低,特別是在口乾,便秘和戒斷(患者因不良事件停止治療)。 基於這些結果,咪達非那新可能被證明是長期治療OAB患者的優質藥物。

他拉非那星

他拉非那新是一種新型奎寧環醇衍生物,具有很強的抗毒蕈鹼活性,但對下頜下腺的抑制作用有限,也被提議用於治療OAB;然而,其療效資料不太令人鼓舞。Song等人於2015年完成了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的2期研究。這項研究將 235 名患者隨機分為三個治療組之一:每天 0。2 毫克塔拉芬那星、每天 0。4 毫克塔拉芬那星或安慰劑每天 12 周。如果患者每天經歷 8 + 次排尿和 3 + 次尿失禁發作或每 3 天發生 6 + 次急迫發作,則入組患者。結果顯示,0。4mg他拉芬那星組每24小時的平均排尿次數較基線顯著降低。然而,3組每24小時急迫發作次數無顯著差異,不良反應(特別是視力模糊和便秘)差異無統計學意義。

索拉貝隆

Solabegron,

利托貝隆

Ritobegron和

維貝隆

Vibegron

β-3-腎上腺素受體激動劑也常用於治療OAB。Mirabegron 主要是首選藥物,然而,其他 β-3-腎上腺素受體激動劑,如索拉貝隆、利托貝隆和維貝隆也被提議作為治療替代方案。Solabegron已在動物研究中進行了測試,顯示膀胱試帶鬆弛高達最大電位的82%。在一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗中,對OAB女性進行了索拉貝隆測試,如果患者在24小時內經歷1 +尿失禁發作和8 +平均排尿,則符合條件。受試者被隨機分為三組之一:索拉貝隆50毫克,索拉貝隆125毫克或安慰劑,每天兩次。結果表明,與安慰劑相比,索拉貝隆125mg每日兩次,在24小時內尿失禁發作的百分比變化有統計學意義差異,並且在從基線到第4周。

索拉貝隆

Solabegron 125mg,

一日2次,也顯示從基線到第8周的排尿量顯著增加(39。6 + / −5。28,

p

< 0。05)。雖然有希望,但索拉貝隆仍處於測試階段,最近達到了OAB治療的主要終點,但仍在等待FDA的批准。

利托貝隆

Ritobegron是另一種β-3-腎上腺素受體激動劑,設計用於治療膀胱過度活動症。

在動物研究中,利托貝隆表現出非排尿性收縮的頻率和幅度降低,以及殘尿和口乾症狀的發生率降低。然而,與安慰劑相比,利托貝隆的第一項III。期研究顯示,24小時內平均排尿次數沒有顯著改善[

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]。Ritobegron 正在等待其 OAB 治療效用的進一步測試。最近批准的β-3腎上腺素受體激動劑Vibegron最近在Shi等人完成的一項系統評價中得到了強調。在本系統綜述中,針對包括vibegron在內的隨機對照試驗。納入了三項比較vibegron與安慰劑的RCT,包括2000多名患者。資料顯示,vibegron 在減少每日平均排尿方面更有效);平均每日急迫發作次數;每天平均急迫性尿失禁發作次數;以及每天平均尿失禁發作次數。還注意到它在增加平均排尿量/排尿量方面更有效。

嘌呤受體靶標

新提出的治療方式圍繞著各種受體在檢測膀胱拉伸和充盈感中的作用。當尿路上皮被拉伸時,ATP被釋放並刺激嘌呤能受體感知充盈和緊迫感,最終啟動排尿反射。感覺神經纖維表達控制嘌呤能配體門控離子通道的P2X受體,該離子通道介導這種反應。病理狀況,包括膀胱炎症或神經源性疾病,可能會改變這些受體的調節和敏感性。因此,有人提出,這些嘌呤能受體可能對下尿路症狀和OAB的治療具有濃厚的興趣。Hao等人進行的一項研究證明了P2X的作用。P2Y

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和排尿過程中的腺苷A2受體。為此,他們建立了P2Y

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和A2b受體敲除小鼠。透過他們的工作,他們證明了膀胱平滑肌收縮的啟動主要依賴於P2X的ATP啟用。

1

受體,同時具有 P2Y

12

和 A2b 受體透過調節腺苷酸環化酶環 AMP 訊號傳導來調節平滑肌嘌呤能收縮力。刪除 P2Y

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小鼠受體導致膀胱表型活動不足,而小鼠A2b受體缺失導致膀胱表型過度活動。這些結果表明P2Y

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A2b受體是控制LUTS和OAB的關鍵靶點。目前FDA批准的P2Y抑制劑

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新型藥物可能轉化為有效的OAB療法。

TRP拮抗劑

參與

逼尿肌活動

的其他受體是瞬時受體電位(TRP)通道(TRPV1,TRPV4,TRPM8,TRPA1)。長期以來,人們一直知道這些受體在整個下尿路、尿路上皮、間質細胞、逼尿肌和尿道平滑肌上表達。已知TRPV1受體參與神經源性下尿路功能障礙(NLUTD),然而,它們在正常膀胱功能中的作用仍然存在爭議。在 NLUTD 中,TRPV1 參與反射亢進的脊髓排尿反射通路。目前的TRPV1激動劑辣椒素和樹脂毒素已在臨床上用於LUT疾病,以使TRP通道脫敏。TRP 拮抗劑已經過測試,但不幸的是與不良反應有關,包括高熱和減少有害熱感,導致燒傷。目前已經開發出較新的TRPV1阻斷藥物,不會誘發這些相同的不良反應,但其治療OAB的有效性和檢測仍在評估中。TRPV4已參與治療環磷醯胺誘導的膀胱炎,但人體試驗有限。TRPV4 受體阻滯劑被認為會增加宮縮間隔、膀胱容量、排尿量和排尿後殘留,但需要進一步檢查以確定療效。TRPM8與膀胱疼痛和排尿頻率增加相關,因此其作為LUTS治療靶標的潛在作用。TRPM8拮抗劑已被證明可以減少大鼠體積誘導膀胱收縮的頻率,這表明它們在人類OAB治療中的潛在用途。TRPM8拮抗劑與體溫過低有關,導致其作為OAB治療藥物的檢測延遲。TRPA1通道的功能是檢測膀胱中的有害刺激。它們與逼尿肌過度活動有關,因此可能在OAB的治療中發揮作用。然而,檢測其在OAB治療中的作用尚未取得很大進展。

其他(西地那非、ENaC 拮抗劑、尼可地爾、加巴噴丁)

OAB治療的其他新靶點包括經常用於治療其他病理的藥物。阿米洛利是一種上皮鈉通道 (ENaC) 抑制劑,已用於治療心力衰竭。Yamamoto等人的一項研究測試了大鼠ENaC與鹽皮質激素受體(MR)之間的關聯。他們發現MR刺激導致ENaC水平升高,以及顯著縮短的相互收縮間隔。阿米洛利的使用使收縮間隔正常化,使阿米洛利具有作為OAB治療藥物的潛力。西地那非是一種磷酸二酯酶抑制劑,主要用於治療勃起功能障礙。Oger等人測試了其在膀胱肌肉鬆弛中的作用,以研究NO-cGMP訊號對排尿和儲存的影響。該研究涉及從接受膀胱切除術治療膀胱癌的患者那裡獲得的20個膀胱樣本。結果證實,西地那非介導的逼尿肌鬆弛確實發生,並且涉及cGMP,cAMP和鉀通道訊號通路,只有少量的一氧化二氮參與。雖然有鬆弛被證實,但需要進一步的研究來確定西地那非對排尿反射和OAB症狀改善的作用。

加巴噴丁是一種用於神經源性和精神疾病治療的新一代抗癲癇藥,最近與索利那新和安慰劑在OAB治療方面進行了比較。一項為期 12 周的隨機、雙盲、雙假安慰劑對照研究將 94 名患者隨機分為 3 個治療組:安慰劑、加巴噴丁(劑量:100 mg,每天一次,在第 1 周結束時逐漸達到 100 mg,每天 3 ×,最大劑量 900 mg/天,最後 2 天逐漸調整至每天 100 mg)和索利那新(5 mg,每天一次, 最大劑量為10毫克,每天一次)。主要終點包括24小時內的排尿和急迫發作。OAB問卷也評估了改進情況。與安慰劑相比,加巴噴丁和索利那新均顯示出平均排尿次數的改善, 分別為 -2。52 至 -0。09,

p

< 0。001)和每 24 小時平均急症發作次數。加巴噴丁在每24小時平均夜尿發作次數方面也優於索利那新。這些結果表明加巴噴丁作為OAB治療藥物具有強大的潛力。

尼可地爾是一種用於治療心絞痛的血管擴張藥物,已被提議作為OAB的潛在治療方法,這主要是由於缺血誘導OAB的理論。Saito等人完成的一項研究在自發性高血壓大鼠中使用了nicorandil。大鼠用0,3或10mg / kg /天的尼可地爾治療6周。然後使用氫氣清除率測試血流。在6周結束時,兩種劑量的尼可地爾都未能降低血壓,但是,它們確實降低了排尿頻率並增加了膀胱血流量。他們的結論是,尼可地爾預防高血壓相關的膀胱功能障礙,主要是因為它在增加膀胱血流量方面的作用。

結論

OAB 是一種可能由多種神經、肌肉和尿路上皮系統功能障礙引起的疾病,這些系統協同工作以維持排尿發作之間的節制。在過去 5 年中,靶向多種排尿途徑的聯合治療藥物(聯合抗膽鹼能藥、抗膽鹼能加 β-3 激動劑、抗膽鹼能加去氨加壓素、抗膽鹼能加行為改變、抗膽鹼能加神經調節)已被證明比靶向單一途徑更有效。雖然目前的OAB治療可以顯著減輕症狀,但沒有一種是治癒的。進一步研究針對排尿中新的神經和生化通路的療法可能會大大增強OAB的治療,特別是當與已建立的藥物聯合使用時。