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遇見魯白（上）
“做著做著，我覺得又不過癮了，轉化最終要做出藥來。我們在NIH也做了一些嘗試，但是學術研究機構裡面，想要做出藥來是不太現實的。”
於是，他開始尋找機會去到工業界。恰好臧敬五博士邀請魯白加入大型跨國製藥公司GSK，於是魯白教授在2009年從美國的NIH回到他的出生地，加入了GSK位於上海張江的新藥研發中心。
“當時，敬五邀請我來負責神經系統藥物研發的總體生物學戰略，但是我進GSK以後才體會到，GSK張江研發中心和biotech一樣， 是從無到有，從小到大，什麼事情一開始都得我們自己做。”
魯白也因此有機會接觸到新藥開發週期各個方面。在此期間，他曾經負責過神經退行性疾病藥物研發管線，掌管三個研發部，也管理過早期靶點發現、轉化醫學、早期臨床和實驗醫學研究，與學術界的合作，甚至商務發展。
“這其實對我的學習和成長非常有幫助。這讓我全面瞭解新藥開發的全過程，從最開始如何找到靶點，到如何篩選、選擇小分子還是大分子，到毒理DMPK等，然後再到早期臨床，直到如何和學術界和小公司如何做BD。”
這些領域魯白都不是專家。“GSK的做法是先讓你負責起步，然後從總部調派一位專家過來負責該部門，然後你又去啟動別的工作。這樣雖然很挑戰很辛苦，但我們也就有個機會可以學習到藥物研發方方面面，這在一般的大藥廠裡是很難有這樣的機會的。”
魯白教授在GSK
但是後來，他發現“Big Pharma”在本質上很難做創新。
一個時代的結束！GSK關閉張江研發中心
“大公司有充足資金和人才，做藥也很有經驗，資源。但是，大公司對原創科學基本上是要慢半拍；他們是非常不願意冒風險的，高管們對自己不熟悉的新發現新技術非常牴觸，不到完全看清楚是不會全心投入的。而且各部門更關心的是自己的KPI，而不是把專案做成；部門之間扯皮，研討和反覆論證，有的時候花在論證上的資金比做藥的都要多；做一個決定往往要一級一級批，非常耗時耗力。還有經常因為公司的戰略調整，很多做得好好的專案就下馬了，所以這是非常折騰的。創新代價非常高。”
所以，在2013年，當魯白教授應邀來清華大學管理醫學院時，他欣然接受了。同時，他也建立了自己的實驗室，繼續從事他一直專注的神經營養因子的研究。和以前研究不同，魯白這次的目標是要把他研究最後轉化成能治病救人的新藥。
4. 厚積薄發
即將離開GSK的時候，魯白組織一個GSK團隊對神經退行性疾病的藥物研發做了一個分析和梳理，來指導未來研發策略。最終，這篇文章具有獨到見解的綜述在
Nature Review Neuroscience
發表，並提出了對神經退行性疾病新的研究思路。
按照科學家的傳統思維，是什麼因素造成了某種疾病，那麼去掉這種因素就可以治病。神經退行性疾病的致病原往往是某些毒素。所以，製藥界的主流策略就是針對這些毒素開發藥物，降低毒素，以達到治病的目的。“而恰恰在神經退行性疾病，這種思路已經被反覆證明是不行的。”魯白教授說。
比如，阿茲海默症（AD）主要是由於Ab和Tau蛋白在腦部積累造成的。“所以，很多藥物被開發出來，用於去除Ab、Tau。各大藥廠在20年間做了近200個臨床研究，包括20個大型臨床III期試驗，每個都不下10億美金研發投入，最後，全部失敗。”
究其原因，在於神經退行性疾病從發病到有症狀，需要經歷很長時間。“就好比是一場森林大火，是由於15~20年前有人在森林裡劃了根火柴，而你現在才去撲滅火柴，那對熊熊的森林大火是完全沒有用的。”
“現有的一些AD藥物主要是治標，集中在神經傳遞的增強，但並不能改變病程的發展，基本上用幾個月到一年後就不行了。而在研的專案的主流策略是聚焦致病源（pathogenesis），主要集中在降低神經毒素，迄今為止沒有一項成功的。”魯白和他GSK團隊的研究認為，應該聚焦在造成疾病表徵的病理生理（pathophysiology）。
而對於神經退行性疾病來說，其關鍵的病理生理是神經炎症和神經元死亡，突觸退變。基於這個理論，魯白制定了針對神經退行性疾病藥物研發的兩套策略：一是控制神經炎症，二是修復突觸，保護神經細胞。
2018年，魯白和他GSK的戰友管小明博士共同創立福貝生物，專注開發神經系統疾病的新藥。公司創立伊始，他們就開始實踐“一個理論，兩套策略”來指導其原創新藥的研發。福貝研發管線中，絕大多數是圍繞神經修復和控制神經炎症這兩個方面的原創新藥。其中一個主要方向就是魯白長期研究的領域——神經營養因子。
啟用神經營養因子（BDNF）的受體 TrkB，能夠促進突觸生長，保護神經細胞，神經元生長。BDNF雖然能啟用TrkB，卻有三個顯著缺陷，導致它不能成藥：首先，它粘度很高不易擴散，給藥後很難到達靶器官靶組織；其次，它在血液中很快就被降解，其半衰期只有1~2小時；最後，它還有個致命副作用——會啟用p75，而p75的作用與TrkB恰恰相反，會造成細胞死亡，抑制突觸生長。因此，同一因子BDNF，可以啟用p75和TrkB兩種不同受體，誘發完全相反的生物學作用。
這就是魯教授提出的，被該領域廣為認可的神經營養因子作用“陰陽學說”。這或許也可以解釋Regeneron和Amgen合作的BDNF專案和Genentech的BDNF對漸凍症病人的臨床研究的失敗。
“我們根據魯教授的‘陰陽學說’開發了TrkB的激動型抗體”，福貝生物的CEO 管小明博士解釋道。這類抗體能像BDNF那樣啟用TrkB，但完全不啟用p75。它組織擴散度好，半衰期有2周，巧妙解決了上面三個缺陷。
魯白教授的清華實驗室完成了多個TrkB抗體的基礎神經生物學研究，以及老年痴呆、漸凍症、腦卒中、青光眼、不孕症等疾病動物模型上的藥效驗證工作，目前已有5篇學術論文發表。同時，福貝從清華獲得專利授權後，經過一系列的篩選，改造和最佳化後，已經找到幾個適用於不同疾病的TrkB抗體藥，並且完成了人源化，正在進行CMC藥學研究，即將進入臨床開發。
做全新靶點的原創新藥，要在臨床取得成功那就更難，其中重要原因之一就是在很多時候，現有疾病模型可能不是那麼好。很多在動物實驗效果很好，臨床前性質非常優秀的新藥分子，一旦進入臨床試驗，要麼就是在病人身上無效，要麼就是有意想不到的副作用。
魯白教授在BDNF-TrkB通路的臨床轉化方面也下了很大功夫。
製藥界對轉化醫學的定義比較狹窄，主要指能夠預測臨床的動物模型；反映病程和藥效的生物標記物；以及病人選擇策略。魯教授領導的GSK、清華、福貝團隊，在這三個方面都做了一系列非常創新的工作。
比如多種能更加準確反映疾病程序的動物模型（例如老年痴呆大鼠模型等），選擇腦電作為檢測突觸變異生物標誌物，以及利用BDNF基因變異，來選擇病情進展快的病人亞群從而提高臨床試驗的效率和成功率等等。這些工作給後續TrkB抗體藥進入臨床，做了很好的鋪墊。
管小明博士在介紹福貝生物的研發戰略
“如何提高原創新藥的臨床成功率，各個大藥廠都會花很大精力去研究。福貝作為一個小型生物科技公司，要有全球競爭力，更需要在臨床創新上面下功夫。中國的一個優勢是臨床病種多，病人數量巨大並且集中在幾家三甲醫院。”管博士指出，“福貝生物臨床研發的一個重點策略，就是先選擇在比較短的時間內花錢比較少的適應症，很快達到POC（臨床概念驗證），然後，再去擴充套件到大的適應症。”
舉例來說，TrkB抗體藥的第一個臨床適應症，福貝選擇了急性青光眼。
青光眼是個慢性病，由於眼壓升高會造成視網膜細胞死亡，最終導致失明。福貝的前期實驗證明，在動物眼球內注射TrkB抗體藥，可以降低神經元死亡、修復突觸、恢復視力，應該是一個非常合適的治療方法。它是區域性注射，就避免了全身給藥可能會帶來的毒副作用，也不用考慮抗體是否能夠透過血腦屏障。但是，這個病整個病程非常長，臨床試驗的難度也高。
“所以我們就選擇急性青光眼。”魯教授說。“與西方人不同，中國人的眼球構造是閉角型，較易得急性青光眼。急性青光眼約佔中國青光眼總數的9%，病人需要在7天內把眼壓降下來，否則就會失明。降壓不及時的話，就會造成視網膜神經細胞的損傷。而絕大多數病人是不會在第一天之內得到降壓治療的。因此，用TrkB抗體保護視神經細胞，將是一個很有潛力的治療方法。”
“我們將TrkB抗體用以治療急性青光眼，臨床試驗時間短，耗資低，一旦成功，就能擴充套件到其他型別青光眼，那是一個大病，是不可逆致盲之首疾。目前治療主要侷限於降眼壓藥，未能根本上有效控制疾病，全球市場需求巨大。這將給福貝的發展帶來巨大的前景。”管博士說。
緊隨其後，福貝也佈局了漸凍症、腦卒中、慢性疼痛、老年痴呆等神經退行性和神經損傷疾病。
5. 後記
在2017年我參與組織啟珂（CHIC）的時候，特別建議會議創始人們增加一個新環節來討論原始創新（Chasing First-in-Class）。那個時候，雖然國內的創新公司層出不窮，但是擁有自主智慧財產權的專案卻是鳳毛麟角。而在最近這一兩年中，我們逐漸看到了這些有潛在能力領導行業創新的公司嶄露頭角。我在和很多創業家和投資者的交流中也發現其實做原創的新藥所遇到的困難和風險遠遠大於快速跟進的藥物，這對創業團隊和整個產業的生態體系的要求也就更高了。
從國外到國內，從學術界到工業界，從政府部門到企業，魯白教授幾乎參與過新藥開發的每一個環節。這樣的經歷讓他能從一個非常獨特視角去看新藥研發。在和他交談中，讓我對新藥研發有了更深入的認識。我也突然明白劉毓文老師為何把她的新生巢放在北京昌平，因為只有在原始創新源泉——大學研究所裡，我們才能更加貼近創新。
我相信很少有人能像魯白教授一樣，跨越學術界、工業界，但是我相信像Vertex創始人們那樣，既有來自學術界，又有工業界的團隊組合會越來越多，也會更多看到像Schleifer和Yancopoulos團隊的商業和科學交相輝映的完美二重唱，希望也會看到來自中國原創新藥造福全球患者。
~全文完~
總第1355期
