正德十四年（1519年），寧王朱宸濠發動叛亂。據說，訊息傳到北京後，朝中大臣震驚不已，只有王瓊卻十分自信地說：“王伯安在江西，肯定會擒獲叛賊。”
當時，王守仁正準備前往福建平定那裡的叛亂。行至江西吉安與南昌之間的豐城，王守仁得到朱宸濠叛亂的訊息，立即趕往吉安，募集義兵，發出檄文，出兵征討。一開始，王守仁來了個疑兵之計。他深知如果寧王順長江東下，那麼南京肯定保不住。作為留都的南京丟了，叛軍在政治上就會佔有一定的主動，平叛就會有困難。
王守仁平定盜賊後兵符已上交兵部，手中無兵。在江西境內的朝廷官吏都來幫助守仁，又在袁州（今江西宜春）聚集各府縣士兵，徵調軍糧、製造兵械船隻。
王守仁假裝傳檄各地至江西勤王，在南昌到處張貼假檄迷惑宸濠，聲稱朝廷派了邊兵和京兵共八萬人，會同自己在南贛的部隊以及湖廣、兩廣的部隊，號稱十六萬，準備進攻寧王的老巢南昌。為爭取時間集結軍隊，又寫蠟書讓朱宸濠的偽相李士實、劉養正勸宸濠發兵攻打南京，又故意洩露給宸濠。此時，李、劉二人果然勸宸濠進兵南京，宸濠大疑，按兵不動。
寧王猶疑不定，等了十多天，探知朝廷根本沒有派那麼多的兵來，才沿江東下，攻下九江、南康（今江西星子）兩城，逼近安慶。而在朱宸濠率兵六萬自九江沿江而下、窺伺南京的時候，王守仁已經率領倉促組建的八萬平叛軍，直搗寧王的老巢——南昌，迫使朱宸濠回援。當時有人建議王守仁往救安慶，他不肯，分析說：如果救安慶，與寧王主力相持江上，而南康和九江的敵人就會乘虛攻我後背，我們腹背受敵；而我們直搗南昌，南昌守備空虛，我們的軍隊銳氣正足，必可一舉而下；寧王必定回救，到時我們迎頭痛擊，肯定會取勝。後來的事實果如王守仁所料。
此時守仁大軍已集結完畢。宸濠精銳都前往安慶，留守南昌的兵力空虛，守仁率兵攻打南昌，宸濠回兵救南昌。最終雙方在鄱陽湖決戰，經過三天的激戰，寧王戰敗被俘，寧王叛亂歷時35天后宣告結束。
然而，平叛大功卻沒有得到武宗的認同。武宗身邊的佞幸之臣，平時與寧王交往密切，心態極端複雜。一些佞幸之臣希望王守仁將朱宸濠釋放，然後再讓已經南巡的武宗親自“擒獲”朱宸濠，以滿足武宗的虛榮心。面對這樣複雜的情勢，王守仁急流勇退。他將朱宸濠交付當時尚屬正直的太監張永，然後稱病，以避免捲入更多的政治事端中。所以，終武宗一朝，王守仁平叛之功沒有得到朝廷的封賞。直到世宗即位以後，王守仁才加官晉爵。
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