乙肝丁肝新藥HEPCLUDEX,認識進入抑制劑,填補相關領域空白

隨著丁肝新藥Bulevirtide（HEPCLUDEX）在歐洲上市，這也填補了以往丁肝領域缺乏有效針對性藥物的空白。該藥物是由一家德國生物技術公司MYR Pharmaceuticals自主研發，並在2020年末MYR被美國吉利德科學收購。

乙肝/丁肝新藥HEPCLUDEX，認識進入抑制劑，填補相關領域空白

MYR公司專注於開發慢性乙肝和丁肝感染的治療方法。該公司的先導化合物Bulevirtide是治療慢性HBV和HDV的一級進入抑制劑，目前，該藥物只在歐洲三個國家獲批用於慢性HDV適應症。該化合物作為膽汁酸轉運體NTCP的抑制劑，Bulevirtide還為各種炎症和代謝性疾病的新藥開發開闢新的可能性。

我們都知道，乙肝病毒以3。2kb的雙鏈遊離DNA種類存在於受到感染的肝細胞的細胞核中，科學家稱之為cccDNA。cccDNA是乙肝病毒生命週期的關鍵組成部分，因為它是所有乙肝病毒基因組和亞基因組轉錄物的模板，其水平與乙肝病毒的增殖潛力密切相關。

HEPCLUDEX是在2020年9月中旬宣佈在歐洲三國上市的。此前，針對乙肝病毒和丁肝病毒（HBV/HDV）感染的治療選擇僅僅具有有限療效。許多讀者也提及，2012年已有科學家將Na+/牛磺膽酸共轉運多肽（NTCP）鑑定為這兩種病毒的高親和力肝臟受體，進而實現了基於靶點的HBV/HDV細胞進入抑制劑進行臨床前和臨床試驗中開發。

新物質從發現到推向臨床，必然會有一個漫長的過程，這對任何一種抗腫瘤新藥研發也是這般。早在2012年鑑定出，也有許多研究化合物確定為合適的NTCP抑制劑。目前，真正已經完成III期臨床試驗並推向上市還只有吉利德的HEPCLUDEX，未來可能還有更多HBV/HDV進入抑制劑被推向臨床階段。

這些NTCP抑制劑中，有很多會干擾NTCP作為肝膽汁酸轉運蛋白的生理功能，科學家必須克服這種問題才可以將研究藥物推向後續進展。為了克服這一點，科學家在尋找能夠特異性地阻斷HBV/HDV與NTCP結合，而不影響其轉運蛋白功能的化合物。

一種新的測定方法被科學家概念化，用以同時篩選兩種情況，即病毒與NTCP的結合（透過結合大HBV/HDV包膜蛋白的preS1 衍生肽來測量）和透過NTCP膽汁酸轉運。丁肝病毒和乙肝病毒不同，丁肝病毒是小RNA病毒，必須有乙肝病毒的輔助才可以完成組裝與繁殖病毒顆粒，利用乙肝病毒包膜釋放病毒和感染新細胞。

在乙肝病毒感染的基礎上，同時感染丁肝病毒會帶來更為嚴重的肝臟疾病，相比單一HBV感染，這種共感模式也更復雜。值得注意的是，以往HDV/HBV合併感染者治療選擇非常有限，原因是抗病毒藥物對HBV/HDV活性不起作用。