明成祖朱棣從南京遷都北京後，南京成為整個明朝的留都、陪都，設定有和北京一樣的完整中央級別行政系統，可以說享有很高的政治地位。然而，由於皇帝已不在這裡駐紮，雖然明故宮有少數留守人員，但它別無選擇，但卻無可奈何地受到朝廷的冷落荒廢，甚至遭到不同程度的破壞。
早在靖難之役中燕王軍隊攻進南京之時，明故宮就發生了一場大火，這場大火在掩蓋了建文帝的蹤跡，使他的行蹤成為歷史懸案，與此同時，明故宮奉先殿等建築也被燒燬。而到了明成祖朱棣營建北京紫禁城時，有記載表示其曾“移宮殿巨材北上，以備營建”，將明故宮內的部分建材運往北京修建紫禁城。
此後，被忽視的明故宮遭受了許多自然災害。例如，明正統十四年夏六月，“南京風雨雷電，謹身、奉天、華蓋三殿災”；明英宗天順七年春正月，“南京西安門木廠火，延燒皇牆”；成化三年秋八月未“南京御用監火”，四年夏七月戊申“雷震南京午門樓”，二十年四月，“南京大風太樹拔地而起，摧毀大殿及皇城各門獸吻”；孝宗弘治元年秋十月庚寅，“南京花園內趙火，冬十一月甲子南京避雷壞洪洪門獸吻”，“四年夏五月丙子驟雨雷壞午門西城牆”；世宗嘉靖元年，“秋十月，風雷雨，江溢，郊社陵寢宮闕城垣皆壞”；熹宗天啟五年“夏六月辛卯，南京大內宮火”……
此外，讓人們感到奇怪的是，明代卻有禁止修繕故宮的規定。由於朝廷本身的故意任其遭受破壞，再加上如此頻繁的災害侵襲，南京明故宮在明代時就已經破敗不堪。所以當李起義攻破北京，皇帝上吊自殺後，陪都南京的官員擁立福王朱由崧即位建立南明弘光政權時，福王只得在明故宮的武英殿登基。由於宮殿荒廢，弘光皇帝即位後，對明故宮進行了營建工作，而這也成為弘光皇帝所謂“奢靡無度”的一條“實證”。
南京後來的實際地位大約相當於陪都，甚至比陪都地位更高。南京當時被稱為直隸，甚至中央政府獨有的六部中樞機構都另有一套。不說南京的老皇宮，就是普通的小小行宮，還有太監和宮女駐紮在那裡。
