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HER2是目前乳腺癌領域的重要治療靶點。研究發現，約15-20%的乳腺癌患者存在HER2基因擴增或蛋白過表達
［1］
，通常與轉移、預後差和生存時間短有關。曲妥珠單抗是第一個以HER2為靶點的靶向治療藥物，它的出現顯著延長HER2陽性乳腺癌患者的生存獲益。國產曲妥珠單抗*（漢曲優）是國內首個獲批上市的曲妥珠單抗生物類似物，為中國患者增加藥物可及性，同時也從藥物供應方面為中國患者增加了一份保障，避免因產能不足或其他原因導致斷藥的風險。本文分享一例使用“國產曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽+卡鉑”聯合方案治療的病例，分享HER2陽性乳腺癌的診療經驗。
病例簡介
51歲女性患者，因“發現右乳腫物1天”入院治療。
既往史無特殊，絕經年齡49歲，G1P1。
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入院查體
右側乳腺12到1點區域可觸及一約4。0*3。0cm腫塊，質稍硬，邊界尚清，形態欠規則，活動度一般，無壓痛。右腋窩觸及一約2。0*1。5cm腫塊，質稍硬，邊界清，類圓。左乳及左側腋窩未觸及明顯腫塊。
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實驗室檢查
乳腺B超（2021-9-27）：右側乳腺12-1點鐘可見31*19mm實性低迴聲，形態欠規則，邊界清，BI-RADS 4類。右腋窩可見多個實性較低迴聲，測一約31*11mm。
乳腺MRI（2021-9-29）：雙乳呈混合型，可見片狀腺體影右乳內上象限可見團塊狀異常訊號，T1WI呈中等訊號，T2WI呈稍高低混雜訊號，邊界顯示欠佳，範圍約34*27mm、左乳頭後方近胸壁處可見結常樣等T1長T2訊號影，邊界清晰。乳頭、面板未見異常改變。右側腋窩區腫大淋巴結，範圍約26*17mm。增強掃描示：雙側乳腺背景呈對稱性中等強化。右乳內上象限病灶呈明顯強化改變，時間-訊號強度曲線早期快速強化，延遲期呈平臺型（TI型）。左乳可見小結節樣異常強化訊號影。
病理檢查（2021-9-28）：（右側乳腺腫物及腋窩淋巴結）穿刺活檢：浸潤性癌，非特殊型別。Ⅱ級。腋窩淋巴結內癌轉移。免疫組化：CK5/6（-）、P63（-）、ER（-）、PR（-）、E-ca（+）、CD34（血管+）、P120（膜+）、HER2（3+）、Ki-67（+＜25%）、P53（+25-50%）。
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初步診斷
右乳癌伴腋窩淋巴結轉移，cT2N1M0 Ⅱb期，HER2陽性，HR陰性。
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新輔助治療及療效評估
體表紋身標記腫物，患者於2021-10-1開始行“多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗”（TCbHP）方案新輔助治療共6個週期。每2週期行乳腺核磁檢查評估新輔助療效。
2022-2-7 乳腺MRI示，右乳癌治療後改變，右乳內上象限小片狀異常強化訊號，與2021-9-29日片對比範圍明顯縮小。左乳頭後方近胸壁處結節，與2021-9-29日片比未見明顯變化。療效評估為PR。
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手術治療及療效評估
手術：患者於2022-2-11全麻下接受右乳癌改良根治術。
術後病理：右乳癌新輔助治療後改良根治標本：乳腺癌標記處切面見一灰紅質稍硬區，範圍約20*10*10mm，鏡下乳腺間質纖維化，伴淋巴結及組織細胞浸潤，符合新輔助治療後改變，MP分級為5級。周圍組織內見纖維腺瘤一枚，大小約5*5*3mm。乳頭及面板組織未見癌，底切緣未見癌。（右側腋窩）淋巴結未見癌轉移（0/26）；送檢（右第三水平）淋巴結未見癌轉移（0/6）；送檢（右胸肌淋巴結脂肪組織）鏡下為纖維血管脂肪組織，未見癌。免疫組化：A7 CK5/6（+）、P63（+）；A3 CK5/6（+）、P63（+）；D2 CK（-）；D1 CK（-）。
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術後診斷
右乳浸潤性癌新輔助治療後 ypT0N0M0 Ⅱb期，HER2陽性，HR陰性。
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病例小結
本例患者初診為cT2N1M0 ⅡB期、HER2陽性絕經後乳腺癌伴腋窩淋巴結轉移，符合新輔助治療指徵，經“國產曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽+卡鉑”聯合方案治療6週期後療效評估為PR，術後病理提示MP分級為5級，展現出國產曲妥珠單抗聯合方案在HER2陽性乳腺癌新輔助治療中的療效。
專家點評
新輔助治療作為早期及區域性晚期乳腺癌治療的重要組成部分，可縮小腫瘤體積、降低分期，使不能手術的區域性晚期患者實現手術切除；增加保乳手術率；將微轉移病灶治療時機提前；並且也能獲得體內藥物敏感性的相關資訊，從而指導後續治療以期改善患者預後。隨著曲妥珠單抗在乳腺癌新輔助治療階段的應用，顯著提高HER2陽性乳腺癌的病理學完全緩解（pCR）率，進一步改善其預後。NOAH研究證實
［2］
，曲妥珠單抗聯合化療相比單純化療顯著提高pCR率，從而奠定了曲妥珠單抗在HER2陽性乳腺癌新輔助治療的地位。
帕妥珠單抗是第2個針對HER2靶點的單克隆抗體，與曲妥珠單抗聯合使用可增強下游訊號傳導的阻斷效應。同時，二者可透過發揮抗體依賴細胞介導的細胞毒作用，從而增強免疫協同效應。NeoSphere研究首次證實
［3］
，在曲妥珠單抗聯合化療的基礎上加用帕妥珠單抗，pCR率提升了16。8%（29。0% vs 45。8%）。基於該研究結果，雙靶聯合化療方案獲批用於HER2陽性乳腺癌新輔助治療。由復旦大學附屬腫瘤醫院牽頭的PEONY研究主要在中國患者人群中驗證雙靶新輔助治療的療效
［4］
，與曲妥珠單抗+多西他賽相比，雙靶+多西他賽的pCR率提升近1倍（21。8% vs 39。3%），基於這一優秀表現，雙靶聯合化療在中國獲批HER2陽性乳腺癌新輔助治療適應症。
TRYPHAENA研究
［5］
顯示，雙靶無論聯合哪種化療均可獲得57。3%-66。2%的tpCR率，TCbHP方案的pCR率最高為66。2%。TRAIN-2研究
［6］
表明，與含蒽環方案相比，TCbHP方案可以獲得相同的pCR率，但在中性粒細胞減少等毒性反應上明顯更低，因此，新輔助治療可以首選TCbHP方案。基於上述臨床研究，TCbHP方案成為國內HER2陽性乳腺癌新輔助治療的標準推薦方案。
憑藉在Ⅲ期臨床研究（HLX02-BC01）中取得的積極結果
［7］
，國產曲妥珠單抗於2020年經歐洲藥品管理局和國家藥品監督管理局獲批上市，成為國內首個“中歐雙批”的生物類似物。進一步提高曲妥珠單抗在中國患者的可及性，造福廣大中國腫瘤患者。在此病例中，患者使用“國產曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽+卡鉑”聯合方案進行新輔助治療，6個週期後療效評估為PR，術後病理顯示MP分級為5級。再次證實國產曲妥珠單抗與帕妥珠單抗聯合使用同樣獲得卓越的抗腫瘤效應，可替代原研產品放心使用。
參考文獻
［1］。Loibl S， Gianni L。 HER2-positive breast cancer。 Lancet。 2017 Jun 17；389（10087）：2415-2429。
［2］。Gianni L， Eiermann W， Semiglazov V， et al。 Neoadjuvant and adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer （NOAH）： follow-up of a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort。 Lancet Oncol。 2014 May；15（6）：640-7。
［3］。Gianni L， Pienkowski T， Im YH， et al。 Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced， inflammatory， or early HER2-positive breast cancer （NeoSphere）： a randomised multicentre， open-label， phase 2 trial。 Lancet Oncol 2012； 13： 25–32。
［4］。Shao Z， Pang D， Yang H， et al。 Efficacy， Safety， and Tolerability of Pertuzumab， Trastuzumab， and Docet-axel for Patients With Early or Locally Advanced ERBB2-Positive Breast Cancer in Asia： The PEONY Phase 3 Randomized Clinical Trial［J］。 JAMA Oncol， 2020， 6（3）： e193692。
［5］。Schneeweiss A， Chia S， Hickish T， et al。 Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer： a randomized phase II cardiac safety study （TRYPHAENA）。 Ann Oncol。 2013 Sep；24（9）：2278-84。
［6］。van Ramshorst MS， van der Voort A， van Werkhoven ED， et al。 Neoadjuvant chemotherapy with or without anthracyclines in the presence of dual HER2 blockade for HER2-positive breast cancer （TRAIN-2）： a multicentre， open-label， randomised， phase 3 trial。 Lancet Oncol。 2018 Dec；19（12）：1630-1640。
［7］。Xu B， Zhang Q， Sun T， et al。 Efficacy， Safety， and Immunogenicity of HLX02 Compared with Reference Trastuzumab in Patients with Recurrent or Metastatic HER2-Positive Breast Cancer： A Randomized Phase III Equivalence Trial［J］。 BioDrugs。 2021 May；35（3）：337-350。
*注：本文中漢曲優為復宏漢霖研發生產的曲妥珠單抗
*此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
