• 自然殺傷（NK）細胞被喻為人體健康的
“第一道防線”
，經改造後的CAR-NK更具殺傷優勢，也是近年來備受青睞的重頭戲。
• CAR-NK解決了困擾CAR-T技術的最大問題——
細胞因子風暴的風險問題
，且
毒副作用更小，臨床應用更安全，有效率更高，抗癌更具廣譜性。
• CAR-NK臨床資料幾乎完爆CAR-T，
臨床有效率高達73%！
而沒有出現重大毒性作用。目前CAR-NK也正在嘗試解決CAR-T未能解決
實體瘤
的研究。
近年來，免疫療法徹底改變了癌症的治療方式，以免疫檢查點抑制劑PD-1/L1、CTLA-4及CAR-T為主的免疫療法為攻克癌症帶來新曙光，但CAR-T的安全性始終是埋在科學家心頭的一根刺，致死率頗高的副反應、複雜的製備工藝、高昂的生產成本及在實體瘤進展緩慢，讓大多數人望而卻步。
除了T細胞，還有沒有其他更有前景的細胞療法了呢？
基於CAR基因修飾的成熟技術，也催生了科學家們對其他免疫細胞的設想，
自然殺傷（NK）細胞作為效應細胞，其自身的先天優勢似乎預示了它潛在的發展前景，讓眾多科學家投入研究熱情，
而現實中，NK細胞也不負眾望，CAR-NK療法收穫好評無數並取得了一定臨床進展。
下面就讓我們一起走進CAR-NK療法，見證它的不凡之路。
01
NK細胞：毫不遜色於T細胞，甚至更勝一籌
與T細胞、B細胞一樣，NK細胞也屬於淋巴細胞的一類，本身就是一種重要的免疫細胞，又具有先天性免疫細胞的直接殺傷能力，因此被稱為人體健康的
“第一道防線”，
論起殺傷腫瘤細胞的能力，NK細胞絲毫不遜色於T細胞，甚至更勝一籌。
△ NK細胞正在絞殺受感染細胞
與T細胞相比，
NK細胞免疫原性更低，且殺傷不需要樣經歷抗原提呈這一步，也不需要HLA配型，這也是它得天獨厚的優勢。
另外，
NK細胞來源更加廣泛，可以來自外周血、臍帶血（UCB）和誘導多能幹細胞（iPSCs），
透過與支援性飼養層細胞共培養，或單獨刺激結合細胞因子的方式，都可作為功能性NK細胞的來源。
目前，臍帶血和誘導多能幹細胞來源的NK細胞的抗癌活性已經在各種型別腫瘤上進行了評估，不僅在血液腫瘤甚至是實體瘤中都有很好療效，且在GMP條件下更易擴增，成本也較低。
02
CAR-NK：比CAR-T更具優勢，潛力無限
CAR-T療法在血液系統腫瘤中優勢突出，但依然存在一些障礙，比如需要利用患者自身的T細胞進行個性化製備，過程困難不說，由於T細胞過強的免疫反應，還會引發嚴重的副作用，比如令人聞風喪膽的
“細胞因子風暴”
。
△ 細胞因子風暴示意圖
而除了副反應問題，CAR-T細胞製備工藝複雜，生產成本高昂，以及如何邁出血液腫瘤走向實體瘤領域，也一直是懸而未決的問題。
CAR技術的成熟同樣催生出來的CAR-NK療法，相比於CAR-T，在很多方面都顯示出了更安全、更有效的臨床療效，也是近年來備受青睞的重頭戲。
CAR-NK不僅有著和CAR-T類似的一系列優點，也有著CAR-T所不具備的特點。
首先，CAR-NK解決了困擾CAR-T技術最大的問題——細胞因子風暴的風險問題。CAR-NK細胞在體內幾乎不會發生免疫排斥反應，不會產生致死性的淋巴因子風暴，因此比CAR-T更加安全。
其次，CAR-NK不像CAR -T細胞那樣會在人體內大量增殖並長期存在。有人認為這或許會導致其療效不如CAR-T，但從安全性角度來說，這種特性反而避免了經基因修飾的免疫細胞長期存在於人體可能導致的一系列未知的風險。
最後，NK細胞不需要嚴格的HLA匹配，並且沒有引起移植物抗宿主病的潛力，這卻是CAR-T細胞免疫療法一種重要的風險。
△ CAR-NK療法示意圖
經過CAR結構修飾後的NK細胞，能夠高效地識別腫瘤細胞，並透過釋放殺傷介質、誘導細胞凋亡等多種手段殺傷腫瘤細胞，且在一系列臨床研究中已經展現了良好療效。
03
臨床資料完爆CAR-T，有效率高達73%
目前，CAR-NK細胞療法正被應用於臨床試驗，用於治療不同型別的腫瘤。臨床結果顯示，
CAR-NK的構造要更加成熟，不僅加強了NK細胞活性，還能有效降低NK細胞受到的抑制。同時，它的毒副作用更小，抗腫瘤效果更好，幾乎不存在細胞因子風暴！
△ 目前臨床已開展多項CAR-NK臨床試驗，且療效不錯
2018年，美國加州大學聖地亞哥分校的研究人員做了一項實驗，證明了
CAR-NK與CAR-T相比，抗腫瘤效果更好，且幾乎不存在炎症因子風暴。
△ 左圖：CD-107a的水平則代表了抗腫瘤效果的強弱；右圖：IFN-gamma，TNF-alpha和IL-6的表達水平代表了炎症因子風暴的強弱
CAR-NK的出現可以說是青出於藍而勝於藍，目前已有多項關於CAR-NK的臨床試驗，這些臨床試驗多集中於血液腫瘤以及嘗試解決CAR-T未能解決實體瘤的研究。
2020年2月，來自德克薩斯大學MD安德森癌症中心研究人員在NEJM期刊上發表了靶向CD19的同種異體CAR-NK細胞療法Ⅰ/Ⅱ臨床試驗研究結果：
在接受治療的複發性/難治性CD19陽性腫瘤（非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴細胞白血病）患者中大多數對CAR-NK細胞有反應，且沒有嚴重的毒性作用出現。
△ NEJM，2020，doi：10。1056/NEJMoa1910607
在參與這項臨床研究的
11名患者中，8人（73%）對CAR-NK治療有反應，其中7人完全緩解，而沒有出現重大毒性作用。
並且在所有劑量水平輸注3天內可見，注入的CAR-NK細胞擴增並以低水平持續至少12個月。
CAR-NK細胞的給藥與細胞因子釋放綜合徵，神經毒性或移植物抗宿主病的發展無關，並且包括白細胞介素6在內的炎性細胞因子的水平也沒有增加。
目前，CAR-NK療法已被作為新的抗癌利器應用於臨床試驗，雖然也會存在一系列未知的難題，但科學的道路上每一項新技術的誕生無論怎樣都給黑暗中的病患者帶來更多希望，相信隨著科學的不斷髮展，會有更多新技術出現，在抗癌道路上我們終將邁出勝利的一步。
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