行研君說
導語
雙抗可以分為 T 細胞橋接型雙抗、雙免疫檢查點阻斷類雙抗、免疫檢查點阻斷+腫瘤微環境調節類雙抗、免疫檢查點阻斷+腫瘤訊號通路抑制類雙抗、雙腫瘤訊號通路抑制類雙抗、同抗原雙表位類雙抗、以及促功能複合體形成類雙抗等 7 種。
1。 雙抗：新興藥物開發技術，發展迅速
長期以來，生物醫藥行業的發展總是收益於生物醫學領域新技術的驅動，每個新技術的發現都會帶動整個行業格局發生新的變化。在當前紛繁蕪雜的眾多新興技術中，我們認為雙特異性抗體將是帶動未來生物醫藥行業格局發生變化的主流技術之一。
1。1。 區別：雙特異性抗體為單抗的功能升級版本
抗體是一類能與抗原特異性結合的免疫球蛋白，由 4 條多肽鏈組成，分子量較大的兩條鏈稱為重鏈 （heavy chain，H 鏈），而分子量較小的兩條鏈稱為輕鏈 （Light chain，L 鏈）。4 條多肽鏈鏈間由二硫鍵和非共價鍵聯結形成一個 Y 形單體分子，整個抗體分子可分為可變區和恆定區兩部分。
可變區位於 Y 的兩臂末端，該區可與抗原上的表位特異性緊密結合，其氨基酸序列決定了該 抗體結合抗原抗原的特異性；而恆定區位於 Y 兩臂末端的下方部分，在不同抗體分子中恆定區都具有相同的或幾乎相同的氨基酸序列。整個 Y 形分子中，位於 Y 兩臂的部分被稱為抗原 結合片段（antigen-binding fragment， Fab），而Y的柄部被稱為結晶片段 （crystalline fragment， FC）。
在單克隆抗體中，兩條 H 鏈和兩條 L 鏈的氨基酸組成分別完全相同，單克隆抗體的兩個結合 位點針對的是同一個抗原表位。其主要透過結合單一的特異表位，起到相應的生物學作用，比如阻斷蛋白相關作用、啟用或調節受體功能。此外，抗體的 Fc 片段還能起到誘導抗體依 賴細胞介導的細胞毒作用（ADCC）或補體依賴的細胞毒作用（CDC）。
在某些情況下，單抗針對人類疾病的治療具有侷限性。大多數人類疾病是複雜的，通常由多種不同的機制驅動，這些疾病的治療需要同時從不止一個訊號通路入手。例如在治療需要同 時阻斷多種訊號通路的腫瘤、自身免疫疾病時，以及治療高突變率的病毒時，都需要結合多 個抗原位點，這是單一單抗所不能實現的功能。
為了解決單抗在治療過程中的侷限性，在當前臨床治療中主要採取了兩種策略。第一種是透過單抗與其他藥物的聯用實現多訊號通路阻斷；另外一種策略則是開發雙特異性抗體，以期實現只用一種藥物達到甚至超過藥物聯用的效果。雙特異性抗體的具體設計中，其共表達兩條不同的 H 鏈和兩條不同的 L 鏈，具有同時結合兩種特異性表位或目的蛋白的功能，以起到一些特殊的生物學功能。
1。2。 型別：按功能&按結構分類形成多種不同功能雙抗
（1）按照作用機制分類：
雙抗可以分為 T 細胞橋接型雙抗、雙免疫檢查點阻斷類雙抗、免疫檢查點阻斷+腫瘤微環境調節類雙抗、免疫檢查點阻斷+腫瘤訊號通路抑制類雙抗、雙腫瘤訊號通路抑制類雙抗、同 抗原雙表位類雙抗、以及促功能複合體形成類雙抗等 7 種。目前，前 6 種雙抗廣泛應用於腫 瘤相關治療中，而第 7 種雙抗目前僅應用於血友病的治療中，由於對功能複合體形成的特殊要求而不具備廣泛性。
T 細胞橋接型雙抗：可同時靶向 T 細胞相關抗原與腫瘤相關抗原，一條抗原結合臂與 T 細胞 相關抗原（如 CD3、CD137 等）結合，另一條抗原結合臂與腫瘤相關抗原（如 HER2、CD19、 EpCAM 等）結合，其中前者的結合可以啟用效應 T 細胞，使其靶向殺傷腫瘤細胞。目前， 全球已經獲批上市的雙特異性抗體產品中有兩個都屬於這個類別，包括 EpCAM〓CD3（卡 妥索單抗，Trion Pharma），以及 CD19〓CD3（倍林妥莫雙抗，Amgen），兩者都是透過招 募並激活殺傷性 T 細胞，從而達到治療腫瘤的目的。在國內，在臨床研究階段的此類雙抗主 要有 HER2〓CD3（M802，友芝友生物）、CD19〓CD3（A-319，健能隆醫藥），以及百濟 神州從安進引進的多個靶向 CD3 的雙抗等。
雙免疫檢查點阻斷類雙抗：可同時阻斷T 細胞或巨噬細胞與腫瘤細胞之間的兩個免疫檢查點， 同時解除兩條或一條腫瘤免疫抑制訊號通路的免疫抑制，實現免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷作 用。當前全球範圍內，尚無此類雙抗獲批上市，中國在這一領域處於領先地位。目前，國內 在臨床研究階段的主要有 PD-L1〓CTLA-4（KN046，康寧傑瑞）、PD-1〓CTLA-4（AK104，康方生物）、PD-L1〓CD47（IBI322，信達生物）、PD-1〓LAG-3（MGD013，Macrogenics/ 再鼎醫藥）、PD-1〓TIGIT（IBI321，信達生物）等。
免疫檢查點阻斷+腫瘤微環境調節類雙抗：可在阻斷腫瘤免疫檢查點的同時，阻斷腫瘤微環 境其他腫瘤促進因子（如 TGF-β、CD73 等）通路。TGF-β是一種在腫瘤晚期表達大幅升高 的腫瘤促進因子，透過誘導免疫逃逸、促進血管形成、誘導上皮間質轉化，促進腫瘤細胞的 生長、浸潤與轉移。若在阻斷免疫檢查點的同時捕獲 TGF-β，則可減少腫瘤組織及其周圍促 腫瘤的 TGF-β，從而推動免疫細胞對於腫瘤細胞更好的殺傷。目前，國內在臨床研究階段的主要有 PD-L1〓TGF-β（SHR-1701，恆瑞醫藥）、PD-1〓TGF-β（JS201，君實生物）等。
免疫檢查點阻斷+腫瘤訊號通路抑制類雙抗：可在阻斷免疫檢查點的同時，抑制某一腫瘤訊號通路，實現免疫細胞對腫瘤細胞殺傷的同時腫瘤細胞自身的逃逸能力的減弱。目前，在國內在研的主要有 PD-1〓HER2（IBI315，信達生物）、CD47〓CD20（IMM0306， 宜明昂科）、 PD-1〓VEGF（AK112，康方生物）等。
雙腫瘤訊號通路抑制類雙抗：可同時抑制腫瘤細胞兩條不同的訊號通路，結合兩個不同的靶 點。受體絡氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTKs）是最大的一類酶聯受體，在細胞增殖過程中發揮重要的調節作用，其在腫瘤細胞表面異常高表達，導致腫瘤細胞惡性增生，是腫瘤治療的重要靶點。在當前抗腫瘤靶向治療中，腫瘤細胞可以透過轉換訊號通路進行免疫 逃逸，因此採用雙特異性抗體藥物同時阻斷兩個或多個 RTKs 或其配體，可以減少腫瘤細胞 逃逸，提高治療效果。當前全球範圍內，此類雙抗已有強生 EGFR〓cMET 雙抗 Amivantamab 獲批上市，用於用於治療鉑類化療後進展的 EGFR 外顯子 20 插入突變的轉移性非小細胞肺 癌（NSCLC）患者。目前，國內在臨床研究階段的主要有 EGFR〓HER3（SI-B001，百利 藥業）、EGFR〓c-Met （EMB-01，岸邁生物）等。
同抗原雙表位類雙抗：可同時結合腫瘤細胞某一訊號通路中相同抗原的兩個非重疊表位，以 增強抗體-抗原相互作用。這一設計理念已在當前乳腺癌治療中兩個 HER2 靶向藥物曲妥珠 單抗和帕妥珠單抗聯合治療中得到了驗證。曲妥珠單抗和帕妥珠單抗均為 HER2 靶向藥物， 但其結合相關靶點的位點不同且不互相干擾，其聯合治療在治療效果上優於單藥治療，這一 結果表明同時結合相同抗原的兩個非重疊表位可以提高療效。
促功能複合體形成類雙抗：可模擬體內相關酶或其輔助因子，利用雙特異性抗體兩個抗原結 合臂可以結合不同抗原的特點，分別結合兩種特定蛋白分子，形成功能性複合體，治療體內 相關功能性複合體形成困難導致的疾病。目前，這一領域主要有已獲批上市用於 A 型血友病 治療的的 FIXa〓FX 雙抗（Emicizumab，羅氏）。由於此類雙抗對於較為特殊，目前國內針 對該類雙抗的研究較少。
（2）按照結構分類：
雙抗可以分為 IgG-like 雙特異性抗體（含 FC 區）與非 IgG-like 雙特異性抗體（不含 Fc 區）。
IgG-like 雙特異性抗體：與普通 IgG 單抗類似，IgG-like 雙抗有 Fc 部分。因具有 Fc，這類 雙抗一般分子量相對較大，其 Fc 部分有助於抗體後期的純化，可提高其溶解性、穩定性；此外其還具備 Fc 介導的效應功能，如抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）、補體依 賴的細胞毒作用（CDC）和抗體依賴的細胞介導的細胞吞噬作用（ADCP）；Fc 部分還可與 受體 FcRn 結合，增加抗體半衰期。
非 IgG-like 雙特異性抗體：非 IgG-like 雙抗在設計時去除了 Fc 片段，僅透過抗原結合力發 揮治療作用。這類雙抗一般分子量較小，相對而言具有易於生產等特點。因相對分子量較小， 其在腫瘤組織的滲透性較高，因此在同等劑量下具有更強的治療效果；但其不具備 Fc 介導 的效應功能，半衰期也相對較短。
1。3。 平臺：構建雙抗的基石，型別多樣化
雙特異性抗體作為一種工程化改造的人工抗體，在自然狀態下並不存在，需要藉助 DNA 重 組和蛋白質工程技術手段構建。雙抗按其作用機制、結構可劃分為多種不同型別，每一型別 雙抗的構建都基於不同的技術平臺，因此在雙抗開發中最為核心的技術為雙抗平臺的搭建。
按照產出雙特異性抗體的形態，雙抗平臺可以分為 IgG-like 對稱雙抗（含 FC 區）平臺、 IgG-like 不對稱雙抗（含 FC 區）平臺與非 IgG-like 雙抗（不含 Fc 區）平臺。
（1）IgG-like 對稱雙抗平臺：
該類平臺是在保持既有正常 IgG 抗體的對稱結構的基礎上，透過改造在原有抗體上新增另一 特異性抗原結合域。透過該類平臺構建的雙抗保留了 Fc 區域，與天然抗體類似；該技術平 臺可以避免不同的重鏈/重鏈、重鏈/輕鏈的錯配，同時可提高後期產業化生產的重複性、產 量和穩定性，在下游生產工藝、製劑開發和體內藥動學等方面具有突出的優勢。代表性的平 臺有雅培的 DVD-Ig 技術平臺、羅氏的 Two-in-one 技術平臺等。
DVD-Ig 技術平臺（雅培）：透過在正常 IgG 抗體 Fab 區域 N 末端上連線另一抗體的 VL 和 VH 結構域以形成一個具備兩個可變區的四價分子，該平臺雙抗對每個抗原有兩個可結合位 點，理論上結合能力較強。
Two-in-one 技術平臺（基因泰克）：透過對正常 IgG 抗體分子可變區進行工程化改造，引入 突變使其可以識別第二個抗原。這類技術平臺的難點在於前期對於正常抗體可變區的工程化 改造。
（2）IgG-like 不對稱雙抗平臺：
該類平臺採用類似於天然抗體的結構，但構建的雙抗不具備對稱性。該類平臺的主要問題是 需要解決鏈之間的錯配，即重鏈/重鏈、輕鏈/重鏈相互錯配的問題。理論上，隨機組裝雙抗 4 條不同的多肽鏈（2 條不同的重鏈和 2 條不同的輕鏈）可以得到 16 種組合，一般來說其中 僅有一種組合是所需的理想的異源二聚體雙特異性抗體，其餘配對組合均為非功能性或單特 異性分子。目前在解決錯配問題上，代表性的平臺有基於空間位阻效應的 KiH 技術平臺、基於靜電作用原理的 ART-Ig 技術平臺等。
KiH 技術平臺（基因泰克）：透過將雙抗一條重鏈上 CH3 區的一個體積較小的蘇氨酸突變為 體積較大的酪氨酸，同時將對應重鏈 CH3 區的一個較大的酪氨酸殘基突變成較小的蘇氨酸， 形成了“Knobs”與“Holes”之間的空間位阻效應。透過這種方式實現了兩條不同重鏈間的 正確配對，正確率達 90%-95%。目前該平臺技術已過專利期，國內外很多公司都以該技術 平臺作為雙抗基礎平臺研發了自有的新技術平臺。
ART-Ig 技術平臺（羅氏）：透過用帶負電荷的天冬氨酸或穀氨酸取代其中一條重鏈上 CH3 區中的一個殘基，同時用帶正電荷的賴氨酸取代對應重鏈 CH3 區中的一個殘基，利用靜電 作用原理促進異源二聚體的形成。
（3）非 IgG-like 雙抗平臺：
該類平臺構建的雙抗與正常 IgG 抗體有很大區別，通常缺失了 Fc 區，分子量相對較小，具 有半衰期短等共性問題。一般由兩個抗體的 VH 區及 VL 區組成或者由 Fab 片段組成。代表 性的平臺有采用單鏈抗體的 BiTE 技術平臺、採用奈米抗體的 Bi-Nanobody 技術平臺、
BiTE 技術平臺（安進）：透過多肽 linker 將兩個單鏈抗體（ScFv）以串聯的方式連線在一起， 使其在具備雙特異性結合能力的同時防止發生鏈內 VH 和 VL 配對；其主要問題是半衰期較 短，一般小於 2 小時。
Nanobody-based 技術平臺（賽諾菲）：透過參考羊駝單域抗體結構構建雙抗。在羊駝外周 血液中存在一種天然缺失輕鏈的抗體，該抗體只包含一個重鏈可變區（VHH）和兩個常規的 CH2 與 CH3 區。該技術平臺可將將 2 個或者多個 VHH 進行連線而實現多特異性結合，透過 該平臺構建的雙抗易於穿過較深的組織並靶向一些正常 IgG 抗體難以到達的表位。其在體內 的半衰期較短，但目前已可以透過融合白蛋白功能區將半衰期延長至 2 周左右。
1。4。 發展情況：全球範圍內雙抗開發逐漸進入高速發展期
全球範圍內，目前已上市的雙抗有卡妥索單抗（由 Trion Pharma 開發，2017 年退市）、倍 林妥莫雙抗（由安進開發，用於費氏染色體陰性的前體 B 細胞急性淋巴細胞白血病的治療） 和艾美賽珠單抗（由羅氏開發，用於 A 型血友病的常規預防）、以及 Amivantamab-vmjw（由 強生開發，用於 EGFR 外顯子 20 插入突變 NSCLC 治療，於 2021 年 5 月獲批上市）。
在銷售表現上，倍林妥莫雙抗與艾美賽珠單抗均優於卡妥索單抗，自上市以來銷售額持續增 長，尤其是艾美賽珠單抗表現更為優異，顯示出雙抗作為新興生物藥的優異潛力。
全球範圍內雙抗開發正呈現如火如荼的態勢，大量公司步入這一領域，推動了雙抗領域的快 速發展。
專案數量方面：在近十年間有關雙抗開發的專案數量快速增長，尤其是自 2014 年由安進開 發的倍林妥莫雙抗獲批上市後雙抗開發進入快車道， 2017 年由羅氏開發的艾美賽珠單抗的 獲批上市加速了這一趨勢。
治療領域方面：當前雙抗的開發主要聚焦在腫瘤治療領域，但隨著對雙抗研究的深入，目前已有較多雙抗佈局了腫瘤治療領域之外的炎症、感染、眼病等疾病領域。
開發階段方面：除了上述已上市雙抗外，目前大多數專案處在臨床前階段，偏臨床後期的項 目較少，主要是由於雙抗的開發較單抗更為困難，前期雙抗平臺的建設需要花費大量時間成 本，近一兩年內新興創新藥企業的雙抗平臺建設才基本成熟。
靶點佈局方面：當前雙抗開發中選擇最多的靶點是 CD3，透過構建 T 細胞橋接型雙抗，可同 時靶向 T 細胞相關抗原 CD3 與腫瘤相關抗原，一條抗原結合臂與 CD3 結合，另一條抗原結合臂與腫瘤相關抗原（如 HER2、CD19、EpCAM 等）結合，其中與 CD3 的結合可以啟用 效應 T 細胞，使其靶向殺傷腫瘤細胞。此外，近年來隨著腫瘤免疫療法的興起，以 PD-1、 PD-L1、CD47 等免疫靶標為主的雙抗數量也居於前列。
2。 國內雙抗開發如火如荼，已進入高速發展期
2。1。 雙抗平臺：多個自主開發平臺彰顯研發實力，授權交易助力雙抗發展
WuXiBody 平臺（藥明生物）：透過 T 細胞受體的α鏈恆定區（TCR Cα）和β鏈恆定區（TCR Cβ）取代重鏈恆定區 CH1 和輕鏈恆定區，避免重鏈與輕鏈的錯配，重鏈之間則採用 Knob-into-hole 傳統技術避免錯配。該平臺具備較高的靈活性，可將任何兩個單抗序列對組 裝成雙特異性構建體，可方便地構建 1+1 類不對稱二價雙抗，1+2 類不對稱三價雙抗和 2+2 類對稱四價雙抗。
SMABody 平臺（金斯瑞）：透過將單域抗體與單克隆抗體融合而設計全新的雙抗分子，具 有無任何序列突變、工程化程度最低的特色。在構建雙抗分子時，還能靈活地運用“即插即 用”的方式構建多價分子，將 VHH 連線到單克隆抗體的每個肽的 N 端或 C 端，極大的拓展 了其應用價值。
YBODY 平臺（友芝友生物）：是一種不對稱的雙抗平臺，由一條重鏈、一條輕鏈和一條單鏈三條多肽鏈組成，形成三個片段。第一片段是靶向腫瘤相關抗原（TAA）的 Fab 部分；第二個是靶向免疫相關抗原（IAA）的單鏈可變片段（scFv）；第三段是 Fc 部分。該平臺主要經過 Knob-in-hole 和電荷相互作用限制二聚體的產生。
FIT-Ig 平臺（岸邁生物）：透過分子生物學手段將兩個單抗序列糅合在一起形成一種結構獨特 的四價雙特異性抗體，不需要任何氨基酸突變、也不包含連線肽鏈及任何非抗體序列，具備 很高的成藥性和產業化效率，主要表現為基於穩定細胞株能快速進行產業化生產，與單抗相 當的可溶性及穩定性等。
近年來，國內企業基於雙抗平臺技術的授權交易快速增長。這一增長的驅動因素一方面來源 於市場對於雙抗開發前景的看好；另一方面則是由於雙抗開發技術壁壘相對較高，合作開發 更有利於加快專案整體開發速度。從交易物件來看，早期主要是國內企業之間相互合作授權， 而到後期有越來越多的與國外企業間的授權合作，顯示出國內企業在雙抗技術平臺已具備一定的前沿屬性。
2。2。 參與企業：入局者眾多競爭激發創新潛力，新興 Biotech 有望率先突圍
國內雙抗市場空間巨大，醫藥企業尤其是大量初創的 Biotech 公司進入到這一領域，意圖從這一領域取得突破。目前國內涉足雙抗這一領域的企業按其性質可以劃分為三類：
（1）傳統 Pharm：包括恆瑞醫藥、齊魯製藥、先聲藥業等創新轉型的傳統大藥企，這類企 業底蘊深厚，一般透過自研或者外部合作的方式在雙抗領域佈局；
（2）老牌 Biotech：包括貝達藥業、信達生物、百濟神州等，這類 Biotech 企業在前期發展 時以小分子或單抗藥物為主，在看到雙抗光明前景後涉足雙抗領域，主要透過外部合作授權 的模式佈局雙抗領域；
（3）新興 Biotech：包括康方生物、康寧傑瑞、友芝友生物等，這類 Biotech 企業大多在發 展之初就佈局雙抗領域，以雙抗平臺技術立足，後期有望透過雙抗在市場上取得突破，主要 透過自主研發模式佈局雙抗領域。
近年來有大量雙抗類 新藥進入臨床階段，其中部分品種已經進入臨床後期。相對傳統 Pharm 與老牌 Biotech 而言，新興 Biotech 在雙抗開發上投入了更多資源與精力，因此未來新興 Biotech 有望在這一領域率先實現突破。
2。3。 靶點分佈：以免疫相關靶點為主，涉及多種靶點
根據企業官網及 CDE 資料查詢，目前國內已有 26 家企業佈局了雙抗療法，共有 65 個雙抗 類產品在研（含自主研發、合作引進），涉及了多個靶點。總體而言，目前國內雙抗佈局的 靶點以 CD3、PD-1、PD-L1 等為主，與全球範圍內雙抗靶點分佈基本一致；佈局數量前十 的靶點中有 6 個為免疫類靶點，包括 PD-1、PD-L1、CD47、CTLA-4、LAG-3、4-1BB 等。當前全球範圍內並無免疫靶點相關的雙抗獲批上市，國內企業在這一領域的佈局已處於行業 的前列。
雙抗按其作用機制不同可以分為 T 細胞橋接型雙抗、雙免疫檢查點阻斷類雙抗、免疫檢查點 阻斷+腫瘤微環境調節類雙抗、免疫檢查點阻斷+腫瘤訊號通路抑制類雙抗、雙腫瘤訊號通路 抑制類雙抗、同抗原雙表位類雙抗、以及促功能複合體形成類雙抗等 7 種。
當前國內企業佈局數量最多的雙抗型別為免疫靶點相關的雙抗（含雙免疫檢查點阻斷類雙抗、免疫檢查點阻斷+腫瘤微環境調節類雙抗、免疫 檢查點阻斷+腫瘤訊號通路抑制類雙抗），合計佈局 34 款。其中以 PD-1（L1）×CTLA-4、 PD-1（L1）×LAG-3、PD-1（L1）×CD47 等數量最多，均為雙免疫檢查點阻斷類雙抗，這一局面 主要是基於我國在腫瘤免疫治療領域激烈的競爭格局，大量佈局了 PD-1（L1）靶點的企業以 PD-1（L1）為基礎設計雙抗以尋求市場突破。
還有大量企業佈局了以 CD3 靶點為主的 T 細胞橋接型雙抗，在國外該類雙抗已有藥物獲批 上市，相對而言該類雙抗成藥可能性更高。此外，部分企業佈局了 HER2×HER2 、 EGFR×cMET 等訊號通路抑制類雙抗，考慮到強生 EGFR×cMET 已獲 FDA 批准上市，該類 雙抗也有極大的應用潛力。
2。4。 臨床進展：整體進度偏早期，部分品種即將突圍
在研雙抗類產品的臨床開發進度整體偏早期。其中，獲批上市的 有 1 款，進入 3 期臨床階段的品種僅有 3 款，2 期臨床的有 7 款，1/2 期臨床的有 9 款，1 期臨床的有 27 款，臨床前/IND 階段的有 18 款。有約 70%的品種處在臨床前/IND/1 期階段， 表明國內雙抗開發尚處在早期階段。
目前，在國內雙抗開發中位居前列的公司主要有傳統 Pharm 類的恆瑞醫藥，老牌 Biotech 類 的信達生物、百濟神州，新興 Biotech 類的康方生物、康寧傑瑞等。其中百濟神州引進自安 進的倍林妥莫雙抗（CD19×CD3）已經在國內獲批上市，康方生物 AK104（PD-1×CTLA-4）、 康寧傑瑞的 KN046（PD-L1×CTLA-4）、恆瑞醫藥 SHR-1701（PD-L1×TGF-β）已開展 3 期 臨床試驗。
總體而言，不論在雙抗開發的速度還是數量上，Biotech 類的公司在這一領域居於領先位臵。
3。 重點企業分析
3。1。 康方生物：Tetrabody 技術平臺助力雙抗管線佈局
康方生物是一家致力於研究、開發、生產及商業化全球病人可負擔的創新抗體新藥的生物制 藥公司。公司目前擁有 20 個以上用於治療腫瘤、自身免疫、炎症、代謝疾病等重大疾病的 創新藥物產品管線，9 個品種進入臨床研究，包括一款 PD-1×CTLA-4 雙特異性抗體新藥 （AK104），一款 PD-1 單克隆抗體派安普利（AK105）以及一款潛在的全首創 PD-1×VEGF 雙特異性抗體（AK112）。
在雙特異抗體藥物開發上，公司自主開發了 Tetrabody 技術平臺，其是一種創新四價雙特異 性抗體技術平臺。該技術克服了由於雙特異性抗體的高分子量導致的低效表達水平、雙特異 性抗體的結構異質引起的工藝開發障礙、以及由於雙特異性抗體缺乏穩定性而導致的藥物不可成藥性等 CMC 難題。正在臨床研究階段的 PD-1×CTLA-4 雙特異抗體（AK104）和 PD-1×VEGF 雙特異抗體（AK112）均是公司利用自身獨有的 Tetrabody 雙抗平臺技術及 ACE 平臺構建的新型腫瘤免疫治療新藥，也均是全球首個進入臨床試驗的新藥品種。
目前在 Tetrabody 平臺的基礎上，公司已開發了 AK104（ PD-1×CTLA-4）、 AK112 （PD-1×VEGF）、AK131（PD-1×CD73）、AK129（PD-1×LAG-3）、AK130（TIGIT×TGF-β） 等 5 款雙抗藥物。其中 2 款已經在臨床試驗階段，進展最快的已經進入 2 期臨床階段；另有 2 款尚處在臨床前/IND 的階段。
（1）AK104：PD-1×CTLA-4
AK104 是公司自主研發的 PD-1×CTLA-4 雙特異性抗體，可同時靶向兩個經過驗證的免疫檢 查點分子，即程式性細胞死亡蛋白 1（PD-1）及細胞毒性 T 淋巴細胞相關蛋白 4（CTLA-4）。具 備 PD-1 單抗及 CTLA-4 單抗聯合療法的臨床療效以及在安全性上優於 PD-1 單抗和 CTLA-4 單抗聯合療法的潛力。目前，該藥物的最高臨床階段為 3 期。
最新臨床資料：
公司在 ASCO 2021 年會上公佈了 AK104 的最新臨床資料。該研究是一項一線治療晚期肝癌 的 2 期臨床研究， 截至 2021 年 2 月 1 日，共有 30 例患者接受了 AK104 6 mg/kg q2w+侖 伐替尼的聯合治療。
安全性資料：該研究中有 83。3%的患者發生 TRAE（26。7%［8/30］，無 4級TRAE 或導致死 亡的 TRAE）。最常見（≥15%）的 TRAE 為 AST 升高（36。7%）、ALT 升高（36。7%）、血小板計 數降低（33。3%）、中性粒細胞計數降低（30。0%）和血膽紅素升高（26。7%），絕大多數為 1 級或 2 級。
有效性資料：在 18 例可評估的患者中（定義為接受至少 2 次掃描［≥13 周］的患者），其 ORR 為 44。4%（8/18），DCR 為 77。8%（8 例 PR 和 6 例 SD，包括 2 例腫瘤大小較基線減少 28。4% 和 29。2%的患者），中位 PFS 尚未達到。
結論：AK104 聯合侖伐替尼一線治療晚期肝癌顯示出良好的抗腫瘤活性和可接受的安全性。
（2）AK112：PD-1×VEGF
AK112 是公司自主研發的 PD-1×VEGF 雙特異性抗體。其靶點 VEGF 和 PD-1 分別作為調節 血管生成的調節因子和免疫檢查點，對腫瘤血管生成和免疫逃逸起重要作用。AK112 同時可 阻斷 PD-1 與 PD-L1 和 PD-L2 的結合，並同時阻斷 VEGF 與 VEGF 受體的結合，具備免疫 檢查點和抗血管生成抑制的雙重機制，因此更有效地增強抗腫瘤活性。目前，該藥物的最高 臨床階段為 2 期。
最新臨床資料：
公司在 ASCO 2021 年會上公佈了 AK112 的最新臨床資料。該研究是一項在晚期實體瘤患者 中的 1 期臨床研究，截至 2021 年 1 月 13 日，29 例患者（中位年齡 60 歲［30-76］）接受了 AK112 治療，劑量分別為 0。3 mg/kg（n = 1）、1。0 mg/kg（n = 3）、3。0 mg/kg（n = 3）、10。0 mg/kg（n = 13）、20。0 mg/kg（n = 8）和 30。0 mg/kg（n = 1）Q2W。
安全性資料：55。2%的患者發生TRAE，其中10。3%［3/29］的患者發生三級的TRAE，3。4%［1/29］ 的患者發生治療相關 SAE，無四級 TRAE，未發生 DLT，6。9%的患者［2/29］因 TRAE 導致治 療中止。最常見的 TRAE 為關節痛（17%）、腹瀉（14%）、皮疹（10%）和疲乏（10。3%）。
有效性資料：在接受劑量≥3 mg/kg Q2W 治療的 17 例可評價患者中，ORR 為 23。5%（4/17）， DCR 為 64。7%（11/17）。在 4 例獲得緩解的患者中，1 例（子宮內膜癌）既往未接受 ICI（免 疫檢查點抑制劑）或貝伐珠單抗治療，2 例（卵巢癌、間皮瘤）既往接受過 ICI 治療，1 例（微 衛星穩定型結直腸癌）既往接受過貝伐珠單抗治療。
結論：AK112 顯示出良好的抗腫瘤活性和可接受的安全性。
3。2。 康寧傑瑞：CRIB 技術平臺助力雙抗管線佈局
康寧傑瑞專注於研發、生產和商業化創新腫瘤藥物。公司目前已建立了具 有自主智慧財產權的生物大分子藥物發現、研發、生產技術平臺，包括蛋白質/抗體工程平臺、 抗體篩選平臺和多功能抗體開發平臺。公
在雙特異抗體藥物開發上，公司自主開發了 CRIB 技術平臺。該技術平臺是基於 Fc 的異二聚體雙特異性抗體研發平臺，即電荷排斥誘導雙特異性（Charge Repulsion Improved Bispecific，CRIB）平臺，可有效解決雙特異性抗體研發的化學、生產和控制（CMC）問題。利用該平臺研發的抗體與天然抗體形狀和分子大小相同，結構相近。透過結構導向的 Fc 最佳化，該技術可調節多種不同相互作用，防止同二聚體相互作用，整個生產過程簡單。
在雙抗開發中，公司目前已開發了 KN046（PD-L1×CTLA-4）、KN026（HER2×HER2）、 KN052（PD-L1×OX40）、KN062、KN053、KN055、KN058 等一系列雙抗藥物。其中 2 款已經在臨床試驗階段，進展最快的已經進入 3 期臨床階段；另有 5 款尚處在臨床前/IND 的 階段。
（1）KN046：PD-L1×CTLA-4
KN046 是公司自主研發的 PD-L1×CTLA-4 雙特異性抗體，其採用機制不同的 CTLA-4 與 PD-L1 單域抗體融合組成，可靶向富集於 PD-L1 高表達的腫瘤微環境及清除抑制腫瘤免疫的 Treg。目前，該藥物的最高臨床階段為 3 期。
最新臨床資料：
公司在 ASCO 2021 年會上公佈了三項 KN046 的最新臨床研究資料。其中一項為 KN046 聯 合鉑類化療治療晚期非小細胞肺癌患者 2 期臨床研究，截至 2021 年 1 月 19 日，共入組 87 例未接受過系統治療的晚期非小細胞肺癌患者，其中 51 例非鱗癌患者，36 例鱗癌患者。KN046 的中位治療持續時間為 21 周。
安全性資料：有 66。7%的患者因疾病進展（27。6%）、TEAE（13。8%）、死亡（9。2%）和其他原因 （16%）而中止治療。92%的患者發生 TRAE，25。3%的患者發生≥3 級 TRAE［腹瀉（5。7%）、丙 氨酸氨基轉移酶升高（4。6%）、輸注相關反應（3。4%）、皮疹（3。4%）等］。
有效性資料：在 81 例可評估患者中，ORR 為 50。6%，DCR 為 87。7%。其中，非鱗狀 NSCLC 患者的ORR和DCR分別為45。8%和89。6%；鱗狀NSCLC患者的ORR和DCR分別為57。6% 和84。8%。中位PFS 為5。9個月，中位OS未達到；12個月和15個月時的OS率均為74。9%。在 PD-L1≥1%和 PD-L1 < 1%的患者中觀察到相似的 OS 曲線，PD-L1≥1%患者的中位 PFS 為 6。7 個月（PD-L1≥1%鱗狀 NSCLC 患者為 10。8 個月）。
結論： KN046 耐受性好，用於晚期非小細胞肺癌的一線治療有效。
（2）KN026：HER2×HER2
KN026 是公司自主研發的 HER2×HER2 雙特異性抗體，可同時結合至兩種不同的經臨床驗 證的 HER2 表位（表位 II 及 IV），並保留野生型 Fc 區。其能夠雙重阻斷 HER2 相關訊號通 路，增強與 HER2 受體的結合，減少細胞表面的 HER2 蛋白，及透過完整的 ADCC 增強對 腫瘤的殺傷效果。目前，該藥物的最高臨床階段為 2 期。
最新臨床資料：
公司在 ASCO 2021 年會上公佈了一項 KN026 的最新臨床研究資料。該研究為一項 2 期臨 床研究，入組既往至少接受過一線治療的晚期胃及胃結合部腺癌，根據中心實驗室的檢測結 果分為 HER2 高表達（HER2 陽性）和中低表達兩個佇列。截至 2020 年 12 月 25 日，共有 31 例患者接受了 KN026 治療，包括佇列 1 的 20 例患者和佇列 2 的 11 例患者。
安全性資料：TRAE 總體發生率為 87。1%，其中 3 級 TRAE 為 9。7%。最常見的（≥10%）TRAE 為 AST 升高（25。8%）、皮疹（19。4%）、貧血（16。1%）、ALT 升高（12。9%）和體重降低（12。9%）。≥3 級 TRAE 為輸注相關反應（3。2%）、血壓升高（3。2%）、輸尿管狹窄伴腎盂積水（3。2%）。
有效性資料：佇列1共入組20例HER2高表達患者，中位治療時間約20周，ORR為55。6%， DCR 為 72。2%，9 個月的無進展生存率為 60。4%， DOR、mPFS 和 mOS 均未達到。對於 9 例既往接受過曲妥珠治療的患者，ORR 為 44。4%，DCR 為 66。7%，中位 PFS 為 5。6 個月， 中位 OS 為 11 個月。在佇列 2 的 9 例療效可評價患者中觀察到 2 例 PR。ORR 和 DCR 均為 22。2%（2/9），mPFS 為 1。4 個月，mOS 為 9。6 個月。
結論：KN026 在 HER2 陽性胃癌患者中療效良好，且無論患者既往是否接受過曲妥珠治療。
3。3。 信達生物：佈局多個免疫靶點類雙抗，最大程度提升研發成功可能性
信達生物是一家致力於開發、生產和銷售用於治療腫瘤等重大疾病藥物的 的創新藥企。目前公司已建立起了一條包括 24 個新藥品種的產品鏈，覆蓋腫瘤、代謝疾病、 自身免疫等多個疾病領域。
公司早期的發展主要立足於單抗類藥物，推進了以 PD-1 單抗為首的一系列單抗類產品的臨床乃至商業化發展。在這一階段，公司以 PD-1 單抗為核心的新藥開發戰略獲得了巨大的成 功，2020 年年報公佈信迪利單抗全年銷售額超 22 億元。但隨著國內 PD-1 市場競爭格局的 進一步惡化，公司未雨綢繆佈局了其他一系列技術/管線，在這之中公司最重要的佈局之一就 是針對雙特異性抗體的佈局。在這一領域，公司佈局多個免疫靶點類雙抗，最大程度提升了 研發成功的可能性。
當前，公司研發管線共有 IBI-318（PD-1×PD-L1）、IBI-302（VEGF〓補體蛋白）、IBI-322 （PD-L1×CD47）、IBI-315（PD-1×HER2）、IBI-319（PD-1×4-1BB）、IBI-321（PD-1×TIGIT）、 IBI-323（PD-L1×LAG-3）等 7 款雙抗類藥物，其中 7 款已經在臨床試驗階段，進展最快的 已經進入 2 期臨床階段。
上述雙抗管線中，IBI-318（PD-1×PD-L1）、IBI-315（PD-1×HER2）、IBI-321（PD-1×TIGIT） 為公司與禮來合作開發的產品，IBI-315（PD-1×HER2）為公司與韓美製藥（Hanmi）共同 開發的產品。
（1）IBI-318：PD-1×PD-L1
IBI-318 是公司和禮來共同研發的重組全人源 IgG1 抗 PD-1×PD-L1 雙特異性抗體，可靶向並 阻斷PD-1與PD-1蛋白配體2（一種附著於T 細胞表面若干蛋白的細胞表面蛋白（「PD-L2」）） 結合以及靶向並阻斷 PD-L1 與 CD80 （一種可作為 T 細胞活化受體的細胞表面蛋白）結合， 恢復 T 細胞啟用及抗腫瘤功能。IBI-318 可橋接表達 PD-1 的 T 細胞和表達 PD-L1 的腫瘤細 胞，使二者間形成免疫突觸，從而有望提高抗腫瘤活性及療效。目前，該藥物的最高臨床階段為 2 期。
最新臨床資料：
公司在 ASCO 2020 年會上公佈了 IBI-318 的一項 1 期臨床資料。截至 2020 年 1 月 10 日， 該研究入組了 15 例至少接受過一線治療後失敗的實體瘤患者（0。3 mg、1 mg、3 mg 和 10 mg組各 1 例；30 mg 組 3 例；100 mg 組 3 例，300 mg 組 3 例，600 mg 組 2 例）進行劑量遞 增，患者均接受了至少 1 次治療，中位治療持續時間為 6。1（2。1-24。7）周。
安全性資料：IBI-318 耐受性良好，0。3 mg 至 300 mg 劑量組無 DLT 發生。15 例患者中有 11 例發生了治療相關的 AE（TRAE），最常見（≥10%）的 TRAE 是發熱（20。0%，G1/2）和輸液 相關反應（20。0%，G1/2）；300 mg 劑量組有一例患者發生免疫相關 AE（二級關節炎）；未觀 察到≥G3 TRAE。
有效性資料：在 12 例可評估的患者中，3 例接受≥10 mg 劑量水平的患者（共 9 例）達到 PR（1 例確認，1 例待確認，另 1 例在首次 PR 掃描後 PD）。此外，共有 10 例患者因 PD（8 例）和 AE（2 例，均與治療無關）而中止治療。
結論：IBI-318 的安全性可接受，在晚期癌症患者中的初步療效結果也很有前景。
（2）IBI-302：VEGF*補體蛋白
IBI-302 是公司開發的 VEGF〓補體蛋白新重組全人源雙特異性融合蛋白，主要用於治療眼 部疾病（包括溼性 AMD）。IBI302 以 VEGF 和 C3b/C4b 為靶點，其 N 端可以與 VEGF 家族 結合，阻斷 VEGF 介導的訊號通路，抑制血管內皮細胞的增殖及血管生成，減少血管滲漏；C 端能夠透過特異性結合補體 3b 及 4b 以抑制補體蛋白經典途徑及旁路途經的啟用，從而減輕補體蛋白的炎症反應，到達治療效果。目前，該藥物的最高臨床階段為 2 期。
臨床資料：
公司在 2020 年 AAO 上公佈了 IBI-302 的一項 1 期臨床資料，該研究共入組了 31 例溼性年 齡相關性黃斑變性（wet-AMD）受試者，所有受試者均接受單次玻璃體內注射 IBI-302。
安全性資料：未報告嚴重不良事件或劑量限制性毒性。
有效性資料：給藥一週後，觀察到視力改善和視網膜水腫減輕。4mg 組第 12 周 BCVA（最 佳矯正視力）平均增加 8 個字母，3 次初始注射後效果持續 8~12 周。第 12 周視網膜中央平 均厚度減少 134μm。
結論：初步資料表明 IBI-302 具備良好的安全性和耐受性及可喜的效果。
（3）IBI-322：PD-L1×CD47
IBI-322 是公司開發的 PD-L1×CD47 雙特異性抗體，可同時阻斷 PD-1/PD-L1 和 CD47/SIRPα通路。一方面，其可有效阻斷 SIRP-α與 CD47 結合，誘導巨噬細胞對錶達 CD47 腫瘤細胞發揮吞噬作用；另一方面，IBI-322 可有效阻斷 PD-1 與 PD-L1 結合，啟用 CD4+T 淋巴細胞。目前，該藥物處在 1 期臨床階段。
（4）IBI-315：PD-1×HER2
IBI-315 是公司與韓美製藥合作開發的重組全人源 IgG1 型抗 PD-1×HER2 雙特異性抗體。IBI-315 可以同時阻斷 HER2 訊號通路及 PD-1/PD-L1 訊號通路，透過雙靶點特異性結合橋接表達 PD-1 的 T 淋巴細胞和表達 HER2 的腫瘤細胞，將靶向治療與免疫治療結合從而有望提高抗腫瘤活性及療效。目前，該藥物處在 1 期臨床階段。
（5）IBI-319：PD-1×4-1BB
IBI-319 是公司和禮來共同研發的 PD-1×4-1BB 雙特異性抗體，可在阻斷 PD-1/PD-L1 訊號 通路的同時，透過啟用 4-1BB 受體條件性刺激 T 細胞，從而增強活化 T 的增殖，使細胞有 效靶向癌細胞。這種方法結合了免疫抑制的消除（PD-L1）和免疫啟用的加速特性（4-1BB）， 具備較好的抗腫瘤潛力。目前，該藥物處在 1 期臨床階段。
（6）IBI-321：PD-1×TIGIT
IBI-321 是公司和禮來共同研發的 PD-1×TIGIT 雙特異性抗體，可同時阻斷 PD-1/PD-L1 和 TIGIT /PRV 通路。一方面，其可有效阻斷 TIGIT 與 PRV 結合，誘導 NK 細胞和 T 細胞對腫瘤細胞發揮殺傷作用；另一方面，IBI322 可有效阻斷 PD-1 與 PD-L1 結合，啟用 CD4+T 淋 巴細胞。目前，該藥物處在 1 期臨床階段。
（7）IBI-323：PD-L1×LAG-3
IBI-323 是公司開發的 PD-L1×LAG-3 雙特異性抗體，可在有效阻斷 PD-1 與 PD-L1 結合啟用 CD4+T 淋巴細胞的同時抑制 LAG-3，讓 T 細胞重新獲得細胞毒性活性，降低調節 T 細胞抑 制免疫反應的功能，從而增強對腫瘤的殺傷效果。目前，該藥物處在臨床 1 期階段。
3。4。 百濟神州：海外合作引進，快速擴充雙抗管線
百濟神州是一家專注於研究、開發、生產以及商業化創新性藥物的生物科技公司。公司目前 的創新管線中擁有 11 款自主研發的產品，包括已獲批上市的 BTK 抑制劑澤布替尼、抗 PD1 抗體替雷利珠單抗、以及 PARP 抑制劑帕米帕利。此外，公司還與安進、EUSA Pharma、 Zymeworks 等多個國外藥企合作開發了多款藥物。
在雙特異抗體藥物開發上，當前公司主要是透過與國外藥企合作開發的模式佈局這一領域。目前，公司自安進引進的倍林妥莫雙抗（CD19〓CD3）已經在國內獲批上市，其他在研雙 抗管線有與 Zymeworks 合作開發的 ZW-25（HER2×HER2），以及與安進合作開發的 AMG 160（PSMA×CD3）、AMG 701（BCMA×CD3）、AMG 330（CD33×CD3）、AMG 673 （ CD33×CD3）、 AMG 427（FLT3×CD3 ）、 AMG 596（ EGFRvIII×CD3）、 AMG 757 （ DLL3×CD3 ）、 AMG 199（MUC17×CD3）、 AMG 506（ FAP×4-1BB）、 AMG 910 （Claudin18。2×CD3）等一系列雙抗。
（1）ZW-25：HER2*HER2
ZW-25 是公司與 Zymeworks 公司合作開發的 HER2〓HER2 雙特異性抗體，可以同時結合 兩個非重疊的 HER2 表位，即雙互補位結合。這種獨特的設計可形成多種作用機制，包括雙 重阻斷 HER2 訊號、增強結合並去除細胞表面的 HER2 蛋白、強有力的抗體效應子功能以增 進在患者中的抗腫瘤活性。目前，該藥物的最高臨床階段為 2 期。
（2）與安進合作雙抗
目前，公司自安進引進的倍林妥莫雙抗（CD19〓CD3）已經在國內獲批上市，其他與安進合 作開發的 10 個雙抗正由安進在國外開展臨床試驗，目前均處於 1 期臨床階段。其中 AMG 701 （BCMA×CD3）、AMG 199（MUC17×CD3）、AMG 910（Claudin18。2×CD3）目前均已在國內進行了臨床試驗申報。
3。5。 恆瑞醫藥：PD-L1×TGFβ 雙抗位居國內雙抗開發進度第一梯隊
恆瑞醫藥是一家從事醫藥創新和高品質藥品研發、生產及推廣的醫藥健康企業。公司目前新 藥管線中有 8 款獲批上市產品，包括卡瑞利珠單抗、阿帕替尼、吡咯替尼、氟唑帕利、硫培非格司亭、甲苯磺酸瑞馬唑侖、艾瑞昔布、海曲泊帕。
在雙特異抗體藥物開發上，當前公司主要將資源集中在 PD-L1×TGFβ 雙特異性抗體 SHR-1701 上，目前該藥物已有兩個適應症進入 3 期臨床階段，分別為聯合化療一線治療胃癌、聯合 BP102（貝伐珠單抗生物類似藥）和化療一線治療晚期結直腸癌。SHR-1701 是當前國內進展最快的雙抗藥物之一。
（1）SHR-1701：PD-L1×TGFβ
SHR-1701 是 PD-L1×TGFβ 雙特異性抗體，可以促進效應性 T 細胞的活化，同時還可有效改善腫瘤微環境中的免疫調節作用，最終有效促進免疫系統對於腫瘤細胞的殺傷。PD-1 和 TGF-β負訊號的共同抑制可帶來比單獨途徑抑制更加有效的抗腫瘤免疫應答，從而達到增加抗腫瘤療效的目的。目前，該藥物的最高臨床階段為 3 期。
4。 風險提示
臨床試驗失敗的風險，競爭加劇的風險，醫藥政策變化的風險。
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