出品丨虎嗅科技組
作者丨蘇北佛樓蜜編輯丨陳伊凡
題圖丨視覺中國
沒人能被同一塊石頭絆倒兩次，除非他是羅氏。
當地時間11月14日，製藥巨頭羅氏釋出訊息，其在研的阿爾茲海默症（AD，老年痴呆）藥物（ ganteneruma） 三期臨床研究失敗，官方給出的口徑是——未能擁有具備統計學意義的治療效果。翻譯過來，即未能明顯減緩痴呆症的進展，解決阿爾茨海默病早期患者記憶減退、執行能力下降等問題。
海外評論人借用“失望”形容這一訊息，同樣“失望”的，還有羅氏的股價。當地時間清晨，在蘇黎世交易所上市的羅氏下跌5。7%，羅氏的合作伙伴德國MorphoSys暴跌25%。相反，這使得其競爭對手渤健和衛材領先一步，渤健美股盤前漲超3%。
阿爾茲海默症，一個生物科學叢林中的“沼澤”，無數公司帶著探索精神進入叢林探險，卻深陷其中無法自拔，禮來、輝瑞。。。再到如今的羅氏，都期待自己能將其征服，卻又無一例外的折戟沙場。
但羅氏又是個例外，此次失敗是二次嘗試的結果，羅氏終於到了放棄gantenerumab的時候了嗎？
贏家也失落
阿爾茨海默病被醫學界認為是危害公共健康最大的疾病，其影響了超過2000萬人，研究顯示，至2050年將約有1。35億人患阿爾茨海默病。
自從1906年Alois Alzheimer報道了首例阿爾茨海默病患者以來，醫學工作者一直在努力探索阿爾茨海默病的病因，在阿爾茨海默病發病機制的眾多學說中Aβ澱粉樣蛋白說一直占主導地位。
這一學說源於對病發患者的大腦檢測，發現細胞外β澱粉樣斑塊（β-amyloid plaques，Aβ斑）沉積和細胞內神經元纖維纏結是阿爾茲海默症的主要病理特徵，Aβ斑是由澱粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）裂解形成的β澱粉樣蛋白（β-amyloid protein，Aβ）聚合形成，而神經元纖維纏結是由過度磷酸化的tau蛋白聚合形成。
β澱粉樣蛋白
病理情況下，APP在β分泌酶和γ分泌酶的先後作用下形成Aβ，根據切割位點不同，可形成不同長度的Aβ，其中以Aβ1-40（約佔90%）和Aβ1-42（約佔10%）為主，目前認為Aβ1-42的毒性更強。Aβ學說認為細胞外Aβ斑的毒性作用導致了tau蛋白的過度磷酸化及神經元纖維纏結、突觸損害，最終導致AD的發生。
這一學說主導了藥物研發的具體方向。今年早些時候，渤健和衛材宣佈他們聯合開發的抗澱粉樣蛋白抗體 lecanemab在一項重大臨床試驗中取得了明顯效果，能夠大大緩解病情，儘管關於它的許多問題仍然存在。
2021年，渤健的另一抗澱粉樣蛋白藥物aducanumab（阿杜那單抗）獲美國FDA審批上市。儘管它的有效性充其量只能用“還可以”來形容，同時大量患者表示，自己並不相信該藥物的效果，在政策層面，美國醫療保險系統迄今拒絕支付費用。
阿杜那單抗獲得FDA批准後，有多位FDA諮詢委員會專家接連辭職，以示抗議。同時有多位美國醫生公開表示不推薦使用該藥物。商業化道路也一直受阻，今年二季度，阿杜那單抗僅產生了10萬美元的銷售額，業績相當慘淡。
曾經的禮來、輝瑞，如今的羅氏也在這一學說的領導下開展藥物研發，可惜三巨頭差點運氣，並沒有取得渤健一般的“成功”。
二次失敗
早在2014年年，羅氏就啟動了gantenerumab的首次三期試驗，但在當年年底因中期分析顯示“干預無效”而提前停止。
但隨著渤健藥物進展和上市，羅氏選擇“舊瓶裝新酒”，將“胎死腹中” 的研究再次提上日程，決定在另外兩項試驗中再次嘗試使用更高劑量的抗體，許多研究人員對此感到驚訝，兩項試驗在30個國家招募了近2000名因阿爾茨海默症而患有輕度認知障礙或輕度痴呆的患者。
在這些試驗中，與安慰劑相比，皮下注射 gantenerumab（靶向澱粉樣蛋白的不同部分）僅能減緩6%或8%的認知能力下降，如上文所說，羅氏也承認這一結果“沒有統計學意義”。該公司補充說，治療去除的β澱粉樣蛋白海量水平“低於預期”。
這一結果讓β澱粉樣蛋白假說這一病理特徵遭受到更多懷疑，黃金理論正處在失效的邊緣。
根據過去對gantenerumab的研究，許多科學家和生物技術分析師認為它在這兩項試驗中取得成功的可能性很小。甚至澱粉樣蛋白假說的擁護者也沒有抱太大期望。“gantenerumab 是‘抗體’系列中最弱的候選者，所以我對這一結果並不感到驚訝。”英國痴呆症研究所所長 Bart De Strooper在採訪中表示。
其實，科學界針對該假說的懷疑態度已是老生常談，科學研究表明，如果Aβ瀑布學說是正確的，那麼痴呆的嚴重程度應該與Aβ斑的量成正相關，而事實卻並非如此，Aβ斑的密度並不隨著疾病的進展而增加，而是一直保持穩定的狀態。大約有20%～40%的正常人有AD的病理改變，但卻沒有痴呆的發生。
甚至有一種非典型的AD患者，其有痴呆的臨床表現，腦內海馬區同AD患者一樣有大量的神經元纖維纏結，卻沒有或只有少量的Aβ斑形成。早期AD患者腦內Aβ斑的沉積部位與突觸損害及神經元缺失的部位不相關，早期的神經元缺失部位在內嗅皮質及海馬，而Aβ斑首先在大腦皮質和杏仁核沉積。
上述均說明Aβ斑與痴呆不相關，那麼有Aβ斑的AD患者減少Aβ斑後其痴呆症狀能否改善？
Aβ42（AN1792）二期臨床試驗為期6年的隨訪發現，AD患者使用AN1792免疫治療後，雖有Aβ斑的清除，但卻不能阻止神經退行性變的進展。患者的痴呆程度，甚至長期生存率都沒有改善，這使研究者不得不重新審視Aβ斑在AD發病機制中的作用。
這就好比你在花費大量時間精力去解決一道數學題，但得出結果後卻被告知依據的定理是錯誤的，一記悶棍讓你有苦難言。如今，沉默的接力棒交給了羅氏，面對慘烈的二次失敗，或許是時候放棄了。
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